Populatie PK/PD van off-label geneesmiddelen bij premature neonaten (DINO)
Farmacokinetische en farmacodynamische modellering van routinematig gebruikte off-label geneesmiddelen bij premature neonaten
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
ACHTERGROND Ongeveer 60% van de geneesmiddelen wordt off-label gebruikt bij ernstig zieke pasgeborenen op de Neonatale Intensive Care Units (NICU). Dit geldt des te meer voor te vroeg geboren neonaten bij wie de farmacokinetiek van deze middelen kan verschillen als gevolg van onvolgroeide eliminatieroutes. Het gebrek aan voldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van veel van deze geneesmiddelen maakt het moeilijk om evidence-based doseringsrichtlijnen voor deze middelen te hebben. Daarom is de drang naar geneesmiddelenonderzoek bij deze populatie van groot belang. De farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) kenmerken van geneesmiddelen bij te vroeg geboren baby's verschillen van de kenmerken die worden aangetroffen bij voldragen pasgeborenen, oudere kinderen en volwassenen. Deze verschillen worden onder meer veroorzaakt door een andere lichaamssamenstelling, onrijpe uitscheidingssystemen via de nieren, de metabole routes in de lever en andere orgaanfuncties, evenals onvolgroeide geneesmiddelreceptoren en -transporters. Na de geboorte is er een snelle ontwikkeling van veel van deze functies, waardoor de doseringsrichtlijnen in de eerste levensweken regelmatig moeten worden aangepast. Naast leeftijd en grootte kunnen comorbiditeit, gelijktijdige toediening van geneesmiddelen en genetische heterogeniteit verder bijdragen aan deze uitgebreide interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek en farmacodynamiek van premature baby's. Er is een kritiek gebrek aan op bewijs gebaseerde gegevens over de dosering van geneesmiddelen bij (extreem) premature neonaten.
DOELSTELLING Onlangs hebben PK/PD-modellering en simulatiestudies de ontwikkeling mogelijk gemaakt van evidence-based geïndividualiseerde doseringsschema's voor kinderen met een beperkt aantal proefpersonen, waardoor de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen zijn verbeterd. De toepassing van PK/PD-modellering bij de meest ernstig zieke populatie van premature baby's, met de grootste variabiliteit in de farmacokinetiek van geneesmiddelen en het grootste gebrek aan adequate gegevens die de optimale dosering onderstrepen, kan bijdragen aan de ontwikkeling van een rationele, geïndividualiseerde en veilige dosering. regimes.
Deze studie zal informatie verschaffen over de farmacokinetiek, veiligheid en effectiviteit van off-label geneesmiddelen die worden gebruikt bij ernstig zieke premature baby's: doxapram, fentanyl, midazolam, paracetamol, fenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofen en fluconazol (alleen bestudeerd voor de PK). PK/PD-analyse zal leiden tot (aangepaste) doseringsrichtlijnen en zo bijdragen aan verbetering van de kwaliteit van zorg en kostenefficiëntie. Verder wordt de ontwikkeling van Dried Blood Spot (DBS)-analyse voor deze geneesmiddelen onderzocht als een minimaal invasieve methode voor conventionele patiëntenzorg en om farmacologische studies bij kinderen uit te voeren. De aangepaste doseringsrichtlijnen worden in samenwerking met de NKFK direct geïmplementeerd in de klinische praktijk. Daarom is de studie opgezet als een observationele multicenter studie om voldoende gegevens te kunnen verzamelen voor de betreffende geneesmiddelen.
ONTWERP Dit is een prospectieve observationele multicenter studie naar de farmacokinetiek en farmacodynamiek van paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafil, ibuprofen en fluconazol die routinematig worden toegediend aan te vroeg geboren baby's volgens standaardprotocollen. Het behandelregime wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts in overeenstemming met de huidige richtlijnen. Tijdens dit onderzoek zal een beperkt aantal extra bloedmonsters van de deelnemers worden afgenomen voor farmacokinetische analyse, nooit meer dan 3% van het totale bloedvolume gedurende een periode van vier weken of 1% op een enkel moment.
In Nederland is het standaardzorg dat alle te vroeg geboren baby's jonger dan 32 weken op de leeftijd van twee jaar door de kinderarts worden gezien voor controle op groei en ontwikkeling. Het bezoek aan de dagkliniek van het ziekenhuis van hun opname bij de geboorte stelt ons in staat om kwalitatieve gegevens te verzamelen over groei en fysiologische ontwikkeling, evenals gestandaardiseerde psychologische en neurologische tests. De verzamelde gegevens stellen ons in staat om een betere beschrijving van de proefpersonen te krijgen in onze studie en om de veiligheid van de bestudeerde medicijnen verder te bepalen.
BEVOLKING Alle te vroeg geboren baby's geboren met een zwangerschapsduur < 32 weken die zijn opgenomen in een van de deelnemende NICU's komen in aanmerking voor opname. De deelnemende afdelingen zijn allemaal Neonatale Intensive Care Units van niveau III. Drie liggen in een academisch ziekenhuis (Rotterdam, Nijmegen en Maastricht) en één in een niet-academisch ziekenhuis (Veldhoven). Patiënten die worden opgenomen in de 4 NICU's bestaan uit zowel aangeboren als uitgeboren pasgeborenen met verschillende zwangerschapsduur (24-42 weken). Alle opgenomen patiënten hebben een intensieve of high care behandeling nodig. De meeste patiënten worden op de eerste postnatale dag opgenomen, maar soms worden ze op oudere postnatale leeftijd (<14 dagen) doorverwezen naar de NICU.
RESULTAAT
Primaire onderzoeksparameters/uitkomst van het onderzoek:
1) Farmacokinetische eindpunten voor alle 9 geneesmiddelen zijn klaring en distributievolume.
Secundaire onderzoeksparameters/uitkomst van het onderzoek (indien van toepassing):
De farmacodynamiek van paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam en sildenafil zal worden onderzocht bij alle geïncludeerde premature neonaten. Fluconazol wordt alleen onderzocht op de farmacokinetiek. Geneesmiddelspecifieke effecten van geneesmiddelen (bijv. pijnscores voor morfine, bloeddruk voor dopamine) evenals bijwerkingen en kortetermijneffecten op morbiditeit en uitkomst zullen worden geanalyseerd. Bijkomende farmacodynamische eindpunten voor de 7 PK/PD-studiegeneesmiddelen zijn de geneesmiddeldoelconcentratie voor elk geneesmiddel die verband houdt met het gewenste effect.
De parameters om het effect van de medicijnen te meten:
- Fentanyl en paracetamol, gebruikt als analgetica; klinisch eindpunt is pijnverlichting, zoals routinematig gemeten door de gevalideerde COMFORTneo-schaal en de NRS-schaal (numerieke beoordelingsschaal).
- Midazolam, fenobarbital en levetiracetam, gebruikt als anticonvulsiva; klinisch eindpunt is controle van convulsies, gemeten door Cerebral Function Monitoring met behulp van amplitude-geïntegreerd EEG (aEEG).
- Midazolam en fentanyl, gebruikt als kalmerend middel tijdens endotracheale intubatie; klinisch eindpunt is de intubatiegereedheidsscore (IRS) en een kwalitatieve intubatiescore en sedatiescore.
- Midazolam en fentanyl, gebruikt als kalmerend middel tijdens verpleegkundige zorg, worden gemeten met de COMFORTneo-schaal.
- Doxapram, gebruikt als behandeling voor neonatale apneu; klinisch eindpunt is controle van neonatale apneu en endotracheale intubatie in geval van falen. Het eerste eindpunt kan worden gemeten met behulp van moderne monitoringtechnologie, waarbij centrale post-monitoringgegevens die na het starten van de behandeling worden opgeslagen, het effect van doxapram op de vermindering of eliminatie van apneus zullen onthullen.
- Sildenafil, een behandeling voor PH (pulmonale hypertensie); klinische eindpunten zijn het niveau van beademingsondersteuning, zuurstofbehoefte (repetitieve oxygenatie-indexanalyses) en ontwikkeling van BPD (bronchopulmonale dysplasie).
- Ibuprofen wordt gebruikt om patente ductus arteriosus (PDA) in verschillende doseringen te sluiten, oraal en intraveneus in de wervingsplaatsen. Eindpunten worden gemeten door cardiale echografie: ductussluiting (ja/nee), ductale diameter en LA/AO-ratio
Inter- en intra-patiëntvariabiliteit van de PD- en PK-parameters van de te onderzoeken geneesmiddelen. Parameters met effect op deze variabiliteit zullen worden geïdentificeerd.
Tertiaire uitkomst:
- Ontwikkeling van een minimaal invasieve Dried Blood Spot-analysemethode om toekomstige farmacokinetische studies bij neonaten uit te voeren. De gemeten concentratie van de medicijnen in de gedroogde bloedvlekmonsters zal worden vergeleken met de concentratie van de bloedmonsters in het flesje, wat de huidige gevalideerde standaardmethode is. De validiteit van de DBS-methode zal het eindpunt zijn.
- Invloed van specifieke polymorfismen die betrokken zijn bij het metabolisme van de onderzochte geneesmiddelen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Maastricht, Nederland, 6229 HX
- MUMC
-
Nijmegen, Nederland, 6525 GA
- Radboud UMC
-
Rotterdam, Nederland, 3015 CN
- Erasmus MC - Sophia Children's Hospital
-
Veldhoven, Nederland, 5504 DB
- Maxima Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- voorschrift van een van de zeven geneesmiddelen van interesse
- geïnformeerde toestemming van de ouders
Uitsluitingscriteria:
- geen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
Te vroeg geboren pasgeborenen
Alle pasgeborenen die ten minste één van de 9 geneesmiddelen krijgen (fenobarbital, paracetamol, levetiracetam, midazolam, sildenafil, fentanyl, doxapram, ibuprofen, fluconazol) worden opgenomen in het bestudeerde cohort
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klaring, distributievolume en covariabelen voor de variabiliteit van paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, sildenafil, levetiracetam, ibuprofen en fluconazol bij te vroeg geboren neonaten
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
De klaring, het distributievolume en de variabiliteit bij te vroeg geboren neonaten zullen worden berekend door middel van populatiemodellering (NONMEM) van de verzamelde gegevens: geneesmiddeldoseringen (mg/kg), gemeten plasmaconcentraties (mg/L) en hun metabolieten, en patiëntkenmerken (lichaamsgewicht, postnatale leeftijd, zwangerschapsduur, nierfunctie, geslacht)
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
EC50 van midazolam bij de behandeling van convulsies
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
EC50 beschrijft de relatie tussen de midazolamconcentratie en het effect op convulsies op het aEEG, en zal worden berekend door middel van populatiemodellering (NONMEM)
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van fenobarbital bij de behandeling van convulsies
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
EC50 beschrijft de relatie tussen de fenobarbitalconcentratie en het effect op convulsies op het aEEG, en wordt berekend door middel van populatiemodellering (NONMEM)
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van levetiracetam bij de behandeling van convulsies
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
EC50 beschrijft de relatie tussen de levetiracetamconcentratie en het effect op convulsies op het aEEG, en wordt berekend door middel van populatiemodellering (NONMEM)
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van fentanyl als analgeticum
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
EC50 beschrijft de relatie tussen de fentanylconcentratie en het effect op analgesiemaatregelen met de COMFORTneo-score, en wordt berekend door middel van populatiemodellering (NONMEM)
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van paracetamol als analgeticum
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
EC50 beschrijft de relatie tussen de paracetamolconcentratie en het effect op analgesiemaatregelen met de COMFORTneo-score, en wordt berekend door middel van populatiemodellering (NONMEM)
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van fentanyl als kalmerend middel tijdens endotracheale intubatie
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
EC50 beschrijft de relatie tussen de paracetamolconcentratie en het effect op analgesiemaatregelen met de COMFORTneo-score, en wordt berekend door populatiemodellering (NONMEM). Het klinische eindpunt is de intubatiegereedheidsscore (IRS) en een kwalitatieve intubatiescore en sedatiescore.
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van fentanyl als kalmerend middel tijdens verpleegkundige zorg
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
mate van sedatie gemeten door de COMFORTneo-schaal tijdens borstvoeding.
Uitkomstmaat COMFORTneo 6 - 30
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van midazolam als kalmerend middel tijdens verpleegkundige zorg
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
mate van sedatie gemeten door de COMFORTneo-schaal tijdens borstvoeding.
Uitkomstmaat COMFORTneo 6 - 30
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van doxapram als behandeling voor neonatale apneu
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
controle van neonatale apneu (vermindering of eliminatie van apneu) met behulp van moderne monitoringtechnologie, en endotracheale intubatie in geval van falen.
Uitkomstmaat: Ja of Nee
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van sildenafil als behandeling voor PH
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
niveau van beademingsondersteuning, zuurstofbehoefte (repetitieve oxygenatie-indexanalyses), respiratoire index en ontwikkeling van de borderline-stoornis
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
|
EC50 van ibuprofen voor patent ductus arteriosus (PDA) sluiting
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
sluiting van PDA, betekenis van PDA
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ontwikkeling van een minimaal invasieve Dried Blood Spot-analysemethode
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Merk op dat de validatie van de Dried Blood Spot-analyse kan plaatsvinden wanneer een onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend
|
De analyses van gedroogde bloedvlekken zullen worden gevalideerd om toekomstige farmacokinetische studies bij pasgeborenen uit te voeren.
De gemeten concentratie van de medicijnen in de gedroogde bloedvlekmonsters zal worden vergeleken met de concentratie van de bloedmonsters in het flesje, wat de huidige gevalideerde standaardmethode is.
De validiteit van de DBS-methode zal het eindpunt zijn.
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Merk op dat de validatie van de Dried Blood Spot-analyse kan plaatsvinden wanneer een onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend
|
|
Farmacogenetisch profiel
Tijdsspanne: Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
Invloed van specifieke Single Nucleotide Polymorphisms op de genen die coderen voor de enzymen die mogelijk betrokken zijn bij het metabolisme van de onderzochte geneesmiddelen.
Enkele van de verwante enzymen zijn CYP3A4 (sildenafil, midazolam, fentanyl), CYP2D6 (sildenafil), UGT (paracetamol), CYP2C9 en CYP2C19 (fenobarbital).
|
Deelnemers worden gevolgd voor de duur van opname in de NICU, naar verwachting gemiddeld 9 weken. Let op: registratie en bloedafname vinden alleen plaats als er een studiegeneesmiddel wordt toegediend
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Ronald de Groot, MD, PhD, Radboud University Medical Center
- Studie stoel: Dick Tibboel, MD, PhD, Erasmus Medical Center
- Studie stoel: David Burger, PharmD, PhD, Radboud University Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NL-47440907814
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .