Population PK/PD des médicaments hors AMM chez les nouveau-nés prématurés (DINO)

CONTEXTE Environ 60 % des médicaments sont utilisés hors AMM chez les nouveau-nés gravement malades dans les unités néonatales de soins intensifs (USIN). Ceci est encore plus vrai pour les nouveau-nés prématurés chez qui la pharmacocinétique de ces agents peut être différente en raison de voies d'élimination immatures. Le manque de données suffisantes sur l'efficacité et l'innocuité de bon nombre de ces médicaments rend difficile l'élaboration de directives posologiques fondées sur des données probantes pour ces agents. Par conséquent, l'urgence de la recherche sur les médicaments dans cette population est d'une grande importance. Les caractéristiques pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) des médicaments chez les prématurés sont différentes des caractéristiques observées chez les nouveau-nés à terme, les enfants plus âgés et les adultes. Ces différences sont causées entre autres par une composition corporelle différente, par l'immaturité des systèmes d'excrétion rénale, des voies métaboliques dans le foie et d'autres fonctions organiques ainsi que par des récepteurs et des transporteurs de médicaments immatures. Après la naissance, bon nombre de ces fonctions se développent rapidement, nécessitant une adaptation fréquente des recommandations posologiques au cours des premières semaines de vie. Outre l'âge et la taille, la comorbidité, la co-administration de médicaments et l'hétérogénéité génétique peuvent également contribuer à cette importante variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des prématurés. Il existe un manque critique de données factuelles sur le dosage des médicaments chez les nouveau-nés (extrêmement) prématurés.

OBJECTIF Récemment, des études de modélisation et de simulation PK/PD de population ont permis le développement de schémas posologiques individualisés fondés sur des données probantes pour les enfants avec un nombre limité de sujets, améliorant ainsi l'innocuité et l'efficacité des médicaments. L'application de la modélisation PK/PD dans la population de nourrissons prématurés la plus gravement malade, avec la plus grande variabilité de la pharmacocinétique des médicaments et le plus grand manque de données adéquates soulignant le dosage optimal, peut contribuer au développement d'un dosage rationnel, individualisé et sûr régimes.

Cette étude fournira des informations sur la pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité des médicaments hors AMM utilisés chez les prématurés gravement malades : doxapram, fentanyl, midazolam, paracétamol, phénobarbital, sildénafil, lévétiracétam, ibuprofène et fluconazole (uniquement étudié pour le PK). L'analyse PK/PD débouchera sur des recommandations posologiques (adaptées), contribuant ainsi à l'amélioration de la qualité des soins et de la rentabilité. En outre, le développement de l'analyse des taches de sang séché (DBS) est étudié pour ces médicaments en tant que méthode peu invasive pour les soins conventionnels aux patients et pour effectuer des études pharmacologiques chez les enfants. Les directives posologiques adaptées seront mises en œuvre directement dans la pratique clinique en collaboration avec le NKFK. Par conséquent, l'étude est conçue comme une étude multicentrique observationnelle pour pouvoir collecter suffisamment de données pour les médicaments d'intérêt.

CONCEPTION Il s'agit d'une étude prospective observationnelle multicentrique sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du paracétamol, du fentanyl, du midazolam, du phénobarbital, du doxapram, du lévétiracétam, du sildénafil, de l'ibuprofène et du fluconazole administrés en routine aux prématurés selon des protocoles standard. Le schéma thérapeutique est laissé à la discrétion du médecin traitant conformément aux directives en vigueur. Au cours de cette étude, un nombre limité d'échantillons sanguins supplémentaires seront prélevés sur les participants pour une analyse pharmacocinétique, ne dépassant jamais 3 % du volume sanguin total au cours d'une période de quatre semaines ou 1 % à tout moment.

Aux Pays-Bas, les soins standard pour tous les prématurés de moins de 32 semaines doivent être vus par le pédiatre à l'âge de deux ans pour un contrôle de la croissance et du développement. La visite à la clinique de jour de l'hôpital de leur admission à la naissance, nous permet de recueillir des données qualitatives sur la croissance et le développement physiologique ainsi que des tests standardisés psychologiques et neurodéveloppementaux. Les données recueillies nous permettent d'obtenir une meilleure description des sujets. dans notre étude et pour déterminer plus avant la sécurité des médicaments étudiés.

POPULATION Tous les prématurés nés avec un âge gestationnel < 32 semaines qui sont admis dans l'une des USIN participantes sont éligibles à l'inclusion. Les services participants sont tous des unités de soins intensifs néonatals de niveau III. Trois sont situés dans un hôpital universitaire (Rotterdam, Nimègue et Maastricht) et un dans un hôpital non universitaire (Veldhoven). Les patients admis dans les 4 USIN sont des nouveau-nés innés et non nés avec des âges gestationnels différents (24 à 42 semaines). Tous les patients admis ont besoin d'un traitement intensif ou de soins intensifs. La plupart des patientes seront admises le premier jour postnatal, mais sont parfois référées à un âge postnatal plus avancé (<14 jours) à l'USIN.

RÉSULTAT

Paramètres d'étude primaires/résultat de l'étude :

1) Les paramètres pharmacocinétiques pour les 9 médicaments sont la clairance et le volume de distribution.

Paramètres de l'étude secondaire/résultat de l'étude (le cas échéant) :

La pharmacodynamique du paracétamol, du fentanyl, du midazolam, du phénobarbital, du doxapram, du lévétiracétam et du sildénafil sera explorée chez tous les nouveau-nés prématurés inclus. Le fluconazole ne sera étudié que pour la pharmacocinétique. Effets spécifiques des médicaments (par ex. les scores de douleur pour la morphine, la tension artérielle pour la dopamine) ainsi que les effets secondaires et les effets à court terme sur la morbidité et les résultats seront analysés. Les paramètres pharmacodynamiques supplémentaires pour les 7 médicaments de l'étude PK/PD sont la concentration cible de médicament pour chaque médicament qui est liée à l'effet souhaité.

Les paramètres pour mesurer l'effet des médicaments :

1. Fentanyl et paracétamol, utilisés comme antalgiques ; Le critère d'évaluation clinique est le soulagement de la douleur, mesuré en routine par l'échelle validée COMFORTneo et l'échelle NRS (échelle d'évaluation numérique).
2. Midazolam, phénobarbital et lévétiracétam, utilisés comme médicaments anticonvulsifs ; le critère d'évaluation clinique est le contrôle des convulsions, mesuré par la surveillance de la fonction cérébrale à l'aide de l'EEG intégré à l'amplitude (aEEG).
3. Midazolam et fentanyl, utilisés comme sédatifs lors d'une intubation endotrachéale ; le critère d'évaluation clinique est le score de préparation à l'intubation (IRS) et un score qualitatif d'intubation et un score de sédation.
4. Le midazolam et le fentanyl, utilisés comme sédatifs lors de soins infirmiers sont mesurés par l'échelle COMFORTneo.
5. Doxapram, utilisé comme traitement de l'apnée néonatale ; Le critère clinique est le contrôle de l'apnée néonatale et l'intubation endotrachéale en cas d'échec. Le premier paramètre peut être mesuré par une technologie de surveillance moderne, dans laquelle les données centrales de post-surveillance stockées après le début du traitement révéleront l'effet du doxapram sur la réduction ou l'élimination des apnées.
6. Sildénafil, un traitement de l'HTP (hypertension pulmonaire) ; les paramètres cliniques sont le niveau d'assistance ventilatoire, le besoin en oxygène (analyses répétées de l'indice d'oxygénation) et le développement de la DBP (dysplasie broncho-pulmonaire).
7. L'ibuprofène est utilisé pour fermer le canal artériel persistant (PDA) à différentes doses, par voie orale et intraveineuse dans les sites de recrutement. Les critères de jugement sont mesurés par échographie cardiaque : fermeture canalaire (oui/non), diamètre canalaire et rapport LA/AO

Variabilité inter- et intra-patient des paramètres PD et PK des médicaments à étudier. Les paramètres ayant un effet sur cette variabilité seront identifiés.

Résultat tertiaire :

1. Développement d'une méthode d'analyse mini-invasive des gouttes de sang séché pour effectuer de futures études pharmacocinétiques chez les nouveau-nés. La concentration mesurée des médicaments dans les échantillons de taches de sang séché sera comparée à la concentration des échantillons de sang dans le flacon, qui est la méthode standard validée actuelle. La validité de la méthode DBS sera le point final.
2. Influence de polymorphismes spécifiques impliqués dans le métabolisme des médicaments étudiés.