Популяционная фармакокинетика/фармакокинетика лекарственных препаратов, не зарегистрированных по назначению, у недоношенных новорожденных (DINO)

ПРЕДПОСЫЛКИ Приблизительно 60% лекарств используются не по прямому назначению у новорожденных в критическом состоянии в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Это еще более верно для недоношенных новорожденных, у которых фармакокинетика этих препаратов может отличаться из-за незрелых путей выведения. Отсутствие достаточных данных об эффективности и безопасности многих из этих препаратов затрудняет разработку рекомендаций по дозированию этих препаратов, основанных на фактических данных. Поэтому стремление к исследованиям наркотиков в этой популяции имеет большое значение. Фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) характеристики лекарств у недоношенных детей отличаются от характеристик, обнаруживаемых у доношенных новорожденных, детей старшего возраста и взрослых. Эти различия вызваны, среди прочего, различным составом тела, незрелостью почечной системы выделения, метаболических путей в печени и других функций органов, а также незрелостью рецепторов и транспортеров лекарств. После рождения происходит быстрое развитие многих из этих функций, что требует частой адаптации рекомендаций по дозировке в первые несколько недель жизни. Помимо возраста и размера, сопутствующие заболевания, совместное введение лекарств и генетическая гетерогенность могут вносить дополнительный вклад в эту обширную межиндивидуальную вариабельность фармакокинетики и фармакодинамики недоношенных детей. Крайне не хватает основанных на фактических данных данных о дозировании лекарств у (крайне) недоношенных новорожденных.

ЦЕЛЬ В последнее время популяционное ФК/ФД моделирование и симуляционные исследования позволили разработать основанные на фактических данных схемы индивидуального дозирования для детей с ограниченным числом субъектов, тем самым повысив безопасность и эффективность лекарств. Применение моделирования фармакокинетики/фармакопеи у недоношенных детей, находящихся в наиболее тяжелом состоянии, с наибольшей вариабельностью фармакокинетики препаратов и наибольшей нехваткой адекватных данных, подчеркивающих оптимальную дозировку, может способствовать разработке рационального, индивидуализированного и безопасного дозирования. режимы.

В этом исследовании будет представлена ​​информация о фармакокинетике, безопасности и эффективности препаратов, не зарегистрированных по прямому назначению, используемых у недоношенных детей в критическом состоянии: доксапрама, фентанила, мидазолама, парацетамола, фенобарбитала, силденафила, леветирацетама, ибупрофена и флуконазола (исследование проводилось только для фармакокинетики). Анализ фармакокинетики/фармакодинамики позволит разработать (адаптированные) рекомендации по дозировке, способствуя тем самым повышению качества медицинской помощи и экономической эффективности. Кроме того, изучается разработка анализа сухих пятен крови (DBS) для этих препаратов в качестве минимально инвазивного метода для обычного ухода за пациентами и для проведения фармакологических исследований у детей. Адаптированные рекомендации по дозировке будут внедрены непосредственно в клиническую практику в сотрудничестве с NKFK. Поэтому исследование разработано как обсервационное многоцентровое исследование, чтобы иметь возможность собрать достаточно данных по интересующим лекарствам.

ДИЗАЙН Это проспективное обсервационное многоцентровое исследование фармакокинетики и фармакодинамики парацетамола, фентанила, мидазолама, фенобарбитала, доксапрама, леветирацетама, силденафила, ибупрофена и флуконазола, рутинно назначаемых недоношенным детям в соответствии со стандартными протоколами. Схема лечения остается на усмотрение лечащего врача в соответствии с действующими рекомендациями. Во время этого исследования у участников будет взято ограниченное количество дополнительных образцов крови для фармакокинетического анализа, никогда не превышающее 3% от общего объема крови в течение любого четырехнедельного периода или 1% в любой момент времени.

В Нидерландах стандартным уходом за всеми недоношенными детьми в возрасте до 32 недель является посещение педиатром в возрасте двух лет для проверки роста и развития. Посещение дневного стационара больницы при их поступлении при рождении позволяет нам собирать качественные данные о росте и физиологическом развитии, а также из стандартизированных тестов психологического и нейроразвития. Собранные данные позволяют нам лучше описать предметы. в нашем исследовании и для дальнейшего определения безопасности изучаемых препаратов.

ПОПУЛЯЦИЯ Все недоношенные дети, рожденные со сроком гестации < 32 недель и госпитализированные в одно из участвующих отделений интенсивной терапии, имеют право на включение. Все участвующие отделения являются отделениями интенсивной терапии новорожденных III уровня. Три расположены в академической больнице (Роттердам, Неймеген и Маастрихт) и одна в неакадемической больнице (Вельдховен). Пациенты, госпитализированные в 4 отделения интенсивной терапии новорожденных, состоят как из врожденных, так и из внерожденных новорожденных с разным гестационным возрастом (24-42 недели). Все поступившие пациенты нуждаются в интенсивной или интенсивной терапии. Большинство пациентов будут госпитализированы в первый день после рождения, но иногда их направляют в отделение интенсивной терапии в более старшем послеродовом возрасте (<14 дней).

ИСХОД

Первичные параметры исследования/результат исследования:

1) Фармакокинетические конечные точки для всех 9 препаратов представляют собой клиренс по объему распределения.

Вторичные параметры исследования/результаты исследования (если применимо):

Фармакодинамика парацетамола, фентанила, мидазолама, фенобарбитала, доксапрама, леветирацетама и силденафила будет изучаться у всех включенных недоношенных новорожденных. Фармакокинетику флуконазола будут изучать только. Лекарственные специфические эффекты наркотиков (например, будут проанализированы показатели боли для морфина, артериального давления для дофамина), а также побочные эффекты и краткосрочные эффекты на заболеваемость и исход. Дополнительными фармакодинамическими конечными точками для 7 исследуемых препаратов ФК/ФД является целевая концентрация каждого препарата, связанная с желаемым эффектом.

Параметры для измерения эффекта препаратов:

1. Фентанил и парацетамол, применяемые в качестве анальгетиков; клинической конечной точкой является облегчение боли, что обычно измеряется с помощью валидированной шкалы COMFORTneo и шкалы NRS (числовая оценочная шкала).
2. Мидазолам, фенобарбитал и леветирацетам, используемые в качестве противосудорожных препаратов; клинической конечной точкой является контроль над судорогами, измеряемый с помощью мониторинга церебральной функции с использованием амплитудно-интегральной ЭЭГ (аЭЭГ).
3. Мидазолам и фентанил, используемые в качестве седативных препаратов во время эндотрахеальной интубации; клинической конечной точкой является оценка готовности к интубации (IRS), качественная оценка интубации и оценка седации.
4. Мидазолам и фентанил, применяемые в качестве седативных препаратов при уходе за больными, измеряются по шкале COMFORTneo.
5. доксапрам, используемый для лечения апноэ новорожденных; клинической конечной точкой является контроль неонатального апноэ и эндотрахеальная интубация в случае неудачи. Первую конечную точку можно измерить с помощью современной технологии мониторинга, в которой данные центрального постмониторинга, сохраняемые после начала лечения, покажут влияние доксапрама на уменьшение или устранение апноэ.
6. Силденафил для лечения ЛГ (легочной гипертензии); Клиническими конечными точками являются уровень вентиляционной поддержки, потребность в кислороде (повторяющийся анализ индекса оксигенации) и развитие БЛД (бронхолегочной дисплазии).
7. Ибупрофен используется для закрытия открытого артериального протока (ОАП) в различных дозировках, перорально и внутривенно в места рекрутирования. Конечные точки измеряются с помощью УЗИ сердца: закрытие протока (да/нет), диаметр протока и соотношение LA/AO.

Изменчивость параметров PD и PK исследуемых препаратов между пациентами и внутри пациентов. Будут определены параметры, влияющие на эту изменчивость.

Третичный результат:

1. Разработка минимально инвазивного метода анализа сухих пятен крови для проведения будущих фармакокинетических исследований у новорожденных. Измеренная концентрация наркотиков в высушенных образцах капель крови будет сравниваться с концентрацией образцов крови во флаконе, что является текущим утвержденным стандартным методом. Действительность метода DBS будет конечной точкой.
2. Влияние специфических полиморфизмов, участвующих в метаболизме исследуемых препаратов.