Populacja PK/PD leków off-label u wcześniaków (DINO)
Modelowanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne rutynowo stosowanych leków off-label u wcześniaków
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Tło Około 60% leków jest stosowanych poza wskazaniami u krytycznie chorych noworodków na oddziałach intensywnej terapii noworodków (NICU). Jest to jeszcze bardziej prawdziwe w przypadku noworodków urodzonych przedwcześnie, u których farmakokinetyka tych leków może być inna ze względu na niedojrzałe drogi eliminacji. Brak wystarczających danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa wielu z tych leków utrudnia sformułowanie wytycznych dotyczących dawkowania opartych na dowodach. Dlatego potrzeba badań nad lekami w tej populacji ma ogromne znaczenie. Właściwości farmakokinetyczne (PK) i farmakodynamiczne (PD) leków stosowanych u wcześniaków są inne niż u noworodków urodzonych w terminie, starszych dzieci i dorosłych. Różnice te spowodowane są m.in. odmienną budową ciała, niedojrzałością układu wydalania nerek, szlaków metabolicznych w wątrobie i innych czynnościach narządów oraz niedojrzałością receptorów i transporterów leków. Po urodzeniu następuje szybki rozwój wielu z tych funkcji, co powoduje konieczność częstego dostosowywania wytycznych dotyczących dawkowania w pierwszych tygodniach życia. Oprócz wieku i wzrostu, współzachorowalność, jednoczesne podawanie leków i heterogeniczność genetyczna mogą dalej przyczyniać się do tej rozległej międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki i farmakodynamiki wcześniaków. Istnieje krytyczny brak danych opartych na dowodach dotyczących dawkowania leków u (skrajnie) wcześniaków.
CEL Ostatnio populacyjne modelowanie PK/PD i badania symulacyjne umożliwiły opracowanie opartych na dowodach zindywidualizowanych schematów dawkowania dla dzieci z ograniczoną liczbą pacjentów, poprawiając w ten sposób bezpieczeństwo i skuteczność leków. Zastosowanie modelowania PK/PD w najbardziej krytycznie chorej populacji wcześniaków, charakteryzującej się największą zmiennością farmakokinetyki leków i największym brakiem adekwatnych danych podkreślających optymalne dawkowanie, może przyczynić się do opracowania racjonalnego, zindywidualizowanego i bezpiecznego dawkowania reżimy.
Badanie to dostarczy informacji na temat farmakokinetyki, bezpieczeństwa i skuteczności leków niezgodnych ze wskazaniami stosowanych u krytycznie chorych wcześniaków: doksapramu, fentanylu, midazolamu, paracetamolu, fenobarbitalu, syldenafilu, lewetyracetamu, ibuprofenu i flukonazolu (badanie wyłącznie pod kątem farmakokinetyki). Wynikiem analizy PK/PD będą (dostosowane) wytyczne dotyczące dawkowania, co przyczyni się do poprawy jakości opieki i efektywności kosztowej. Ponadto badany jest rozwój analizy wyschniętych plam krwi (DBS) dla tych leków jako minimalnie inwazyjnej metody konwencjonalnej opieki nad pacjentem i przeprowadzania badań farmakologicznych u dzieci. Dostosowane wytyczne dotyczące dawkowania zostaną wdrożone bezpośrednio do praktyki klinicznej we współpracy z NKFK. W związku z tym badanie zaprojektowano jako wieloośrodkowe badanie obserwacyjne, aby umożliwić zebranie wystarczających danych dotyczących leków będących przedmiotem zainteresowania.
PROJEKT Jest to prospektywne wieloośrodkowe badanie obserwacyjne dotyczące farmakokinetyki i farmakodynamiki paracetamolu, fentanylu, midazolamu, fenobarbitalu, doksapramu, lewetyracetamu, syldenafilu, ibuprofenu i flukonazolu rutynowo podawanych wcześniakom zgodnie ze standardowymi protokołami. Schemat leczenia pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Podczas tego badania od uczestników zostanie pobrana ograniczona liczba dodatkowych próbek krwi do analizy farmakokinetycznej, nigdy nie przekraczająca 3% całkowitej objętości krwi w dowolnym okresie czterech tygodni lub 1% w dowolnym momencie.
Standardową opieką w Holandii dla wszystkich wcześniaków poniżej 32 tygodnia życia jest wizyta u pediatry w wieku dwóch lat w celu sprawdzenia wzrostu i rozwoju. Wizyta na oddziale dziennym szpitala, w którym zostały przyjęte po porodzie, pozwala na zebranie danych jakościowych dotyczących wzrostu i rozwoju fizjologicznego oraz z wystandaryzowanych testów psychologicznych i neurorozwojowych. Zebrane dane pozwalają lepiej opisać badane osoby w naszym badaniu oraz w celu dalszego określenia bezpieczeństwa badanych leków.
POPULACJA Wszystkie wcześniaki urodzone w wieku ciążowym < 32 tygodni, które zostały przyjęte na jeden z uczestniczących oddziałów intensywnej terapii dla noworodków, kwalifikują się do włączenia. Oddziały uczestniczące to wszystkie Oddziały Intensywnej Terapii Noworodków poziomu III. Trzy znajdują się w szpitalu akademickim (Rotterdam, Nijmegen i Maastricht), a jeden w szpitalu nieakademickim (Veldhoven). Pacjenci przyjmowani na 4 OIOM-y to zarówno wrodzone, jak i pozanarodzone noworodki w różnym wieku ciążowym (24--42 tygodnie). Wszyscy przyjmowani pacjenci wymagają leczenia intensywnego lub wysokospecjalistycznego. Większość pacjentów zostanie przyjęta pierwszego dnia po urodzeniu, ale czasami są kierowani na OIOM w starszym wieku poporodowym (<14 dni).
WYNIK
Główne parametry badania/wynik badania:
1) Farmakokinetyczne punkty końcowe dla wszystkich 9 leków to klirens i objętość dystrybucji.
Parametry badania drugorzędowego/wynik badania (jeśli dotyczy):
Farmakodynamika paracetamolu, fentanylu, midazolamu, fenobarbitalu, doksapramu, lewetyracetamu i syldenafilu zostanie zbadana u wszystkich wcześniaków objętych badaniem. Flukonazol będzie badany wyłącznie pod kątem farmakokinetyki. Specyficzne działanie leków (np. oceny bólu dla morfiny, ciśnienie krwi dla dopaminy), jak również skutki uboczne i krótkoterminowy wpływ na zachorowalność i wyniki zostaną przeanalizowane. Dodatkowymi farmakodynamicznymi punktami końcowymi dla 7 badanych leków PK/PD jest docelowe stężenie leku dla każdego leku, które jest związane z pożądanym efektem.
Parametry do pomiaru działania leków:
- Fentanyl i paracetamol, stosowane jako leki przeciwbólowe; klinicznym punktem końcowym jest złagodzenie bólu, co jest rutynowo mierzone za pomocą zwalidowanej skali COMFORTneo i skali NRS (numeryczna skala oceny).
- Midazolam, fenobarbital i lewetyracetam, stosowane jako leki przeciwdrgawkowe; klinicznym punktem końcowym jest opanowanie drgawek, mierzone za pomocą monitorowania czynności mózgu za pomocą EEG ze zintegrowaną amplitudą (aEEG).
- Midazolam i fentanyl, stosowane jako leki uspokajające podczas intubacji dotchawiczej; klinicznym punktem końcowym jest ocena gotowości do intubacji (IRS) oraz jakościowa ocena intubacji i sedacji.
- Midazolam i fentanyl, stosowane jako środek uspokajający podczas opieki pielęgniarskiej, mierzone są za pomocą skali COMFORTneo.
- Doxapram, stosowany w leczeniu bezdechu u noworodków; klinicznym punktem końcowym jest opanowanie bezdechu u noworodka i intubacja dotchawicza w przypadku niepowodzenia. Pierwszy punkt końcowy można zmierzyć za pomocą nowoczesnej technologii monitorowania, w której centralne dane post-monitoringowe przechowywane po rozpoczęciu leczenia ujawnią wpływ doksapramu na zmniejszenie lub eliminację bezdechów.
- Sildenafil, lek na PH (nadciśnienie płucne); klinicznymi punktami końcowymi są poziom wspomagania wentylacji, zapotrzebowanie na tlen (powtarzane analizy wskaźnika utlenowania) oraz rozwój BPD (dysplazja oskrzelowo-płucna).
- Ibuprofen stosuje się do zamykania przetrwałego przewodu tętniczego (PDA) w różnych dawkach, doustnie i dożylnie w miejscach rekrutacji. Punkty końcowe są mierzone za pomocą USG serca: zamknięcie przewodu (tak/nie), średnica przewodu i stosunek LA/AO
Między- i wewnątrz-pacjentka zmienność parametrów PD i PK badanych leków. Określone zostaną parametry wpływające na tę zmienność.
Trzeci wynik:
- Opracowanie minimalnie inwazyjnej metody analizy suchej plamki krwi w celu przeprowadzenia przyszłych badań farmakokinetycznych u noworodków. Zmierzone stężenie leków w wysuszonych próbkach plamki krwi zostanie porównane ze stężeniem próbek krwi w fiolce, co jest obecnie zwalidowaną metodą standardową. Ważność metody DBS będzie punktem końcowym.
- Wpływ specyficznych polimorfizmów biorących udział w metabolizmie badanych leków.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Maastricht, Holandia, 6229 HX
- MUMC
-
Nijmegen, Holandia, 6525 GA
- Radboud UMC
-
Rotterdam, Holandia, 3015 CN
- Erasmus MC - Sophia Children's Hospital
-
Veldhoven, Holandia, 5504 DB
- Maxima Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- receptę na jeden z siedmiu leków będących przedmiotem zainteresowania
- świadoma zgoda rodziców
Kryteria wyłączenia:
- nic
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
Noworodki przedwcześnie urodzone
Do badanej kohorty włączono wszystkie noworodki, które otrzymały co najmniej jeden z 9 leków (fenobarbital, paracetamol, lewetyracetam, midazolam, syldenafil, fentanyl, doksapram, ibuprofen, flukonazol)
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Klirens, objętość dystrybucji i współzmienne dla zmienności paracetamolu, fentanylu, midazolamu, fenobarbitalu, doksapramu, sildenafilu, lewetyracetamu, ibuprofenu i flukonazolu u wcześniaków
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
Klirens, objętość dystrybucji i zmienność u noworodków urodzonych przedwcześnie zostaną obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM) na podstawie zebranych danych: dawek leku (mg/kg), zmierzonych stężeń w osoczu (mg/l) i ich metabolitów oraz charakterystyki pacjenta (masa ciała, wiek pourodzeniowy, wiek ciążowy, czynność nerek, płeć)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
EC50 midazolamu w leczeniu drgawek
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
EC50 opisuje zależność między stężeniem midazolamu a wpływem na drgawki w aEEG i zostanie obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 fenobarbitalu w leczeniu drgawek
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
EC50 opisuje zależność między stężeniem fenobarbitalu a wpływem na drgawki w aEEG i zostanie obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 lewetyracetamu w leczeniu drgawek
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
EC50 opisuje zależność między stężeniem lewetyracetamu a wpływem na drgawki w aEEG i zostanie obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 fentanylu jako środka przeciwbólowego
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
EC50 opisuje zależność między stężeniem fentanylu a wpływem na środki przeciwbólowe za pomocą wyniku COMFORTneo i zostanie obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 paracetamolu jako środka przeciwbólowego
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
EC50 opisuje zależność między stężeniem paracetamolu a wpływem na środki przeciwbólowe za pomocą wyniku COMFORTneo i zostanie obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 fentanylu jako leku uspokajającego podczas intubacji dotchawiczej
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
EC50 opisuje zależność między stężeniem paracetamolu a wpływem na środki przeciwbólowe za pomocą wyniku COMFORTneo i zostanie obliczone za pomocą modelowania populacyjnego (NONMEM).
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 fentanylu jako leku uspokajającego w opiece pielęgniarskiej
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
poziom sedacji mierzony skalą COMFORTneo podczas karmienia.
Miara wyniku COMFORTneo 6 - 30
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 midazolamu jako leku uspokajającego podczas opieki pielęgniarskiej
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
poziom sedacji mierzony skalą COMFORTneo podczas karmienia.
Miara wyniku COMFORTneo 6 - 30
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 doksapramu w leczeniu bezdechu u noworodków
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
kontrola bezdechów u noworodków (redukcja lub eliminacja bezdechów) z wykorzystaniem nowoczesnych technologii monitorowania, aw przypadku niepowodzenia intubacja dotchawicza.
Miara wyniku: Tak lub Nie
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 syldenafilu w leczeniu PH
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
poziom wspomagania oddechowego, zapotrzebowanie na tlen (powtarzalne analizy wskaźnika natlenienia), wskaźnik oddechowy i rozwój BPD
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
|
EC50 ibuprofenu dla zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego (PDA).
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
zamknięcie PDA, znaczenie PDA
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Opracowanie minimalnie inwazyjnej metody analizy suchej plamki krwi
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy zauważyć, że walidacja analizy wysuszonej plamki krwi może mieć miejsce podczas podawania badanego leku
|
Analizy wysuszonych plam krwi zostaną poddane walidacji w celu przeprowadzenia przyszłych badań farmakokinetycznych u noworodków.
Zmierzone stężenie leków w wysuszonych próbkach plamki krwi zostanie porównane ze stężeniem próbek krwi w fiolce, co jest obecnie zwalidowaną metodą standardową.
Ważność metody DBS będzie punktem końcowym.
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy zauważyć, że walidacja analizy wysuszonej plamki krwi może mieć miejsce podczas podawania badanego leku
|
|
Profil farmakogenetyczny
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
Wpływ specyficznych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów na geny kodujące enzymy mogące brać udział w metabolizmie badanych leków.
Niektóre z pokrewnych enzymów to CYP3A4 (syldenafil, midazolam, fentanyl), CYP2D6 (syldenafil), UGT (paracetamol), CYP2C9 i CYP2C19 (fenobarbital).
|
Uczestnicy będą obserwowani przez cały okres przyjęcia na OIOM, czyli średnio przez 9 tygodni. Należy pamiętać, że rejestracja i pobieranie krwi mają miejsce tylko wtedy, gdy podawany jest badany lek
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Dyrektor Studium: Ronald de Groot, MD, PhD, Radboud University Medical Center
- Krzesło do nauki: Dick Tibboel, MD, PhD, Erasmus Medical Center
- Krzesło do nauki: David Burger, PharmD, PhD, Radboud University Medical Center
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- NL-47440907814
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .