Populasjon PK/PD av off-label legemidler hos premature nyfødte (DINO)

BAKGRUNN Omtrent 60 % av legemidlene brukes off-label hos kritisk syke nyfødte på neonatale intensivavdelinger (NICU). Dette gjelder enda mer for premature fødte nyfødte hvor farmakokinetikken til disse midlene kan være forskjellig på grunn av umodne eliminasjonsveier. Mangelen på tilstrekkelige data om effekt og sikkerhet for mange av disse legemidlene gjør det vanskelig å ha evidensbaserte doseringsretningslinjer for disse midlene. Derfor er trangen til narkotikaforskning i denne populasjonen av stor betydning. De farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) egenskapene til legemidler hos premature spedbarn er forskjellige fra egenskapene som finnes hos nyfødte, eldre barn og voksne. Disse forskjellene er blant annet forårsaket av en annen kroppssammensetning, av umodenhet i nyrenes utskillelsessystem, metabolske veier i leveren og andre organfunksjoner samt umodne medikamentreseptorer og transportører. Etter fødselen er det en rask utvikling av mange av disse funksjonene, noe som krever hyppig tilpasning av doseringsretningslinjene de første ukene av livet. Foruten alder og størrelse, kan komorbiditet, samtidig administrering av legemidler og genetisk heterogenitet ytterligere bidra til denne omfattende interindividuelle variasjonen i farmakokinetikk og farmakodynamikk til premature spedbarn. Det er en kritisk mangel på evidensbaserte data om legemiddeldosering hos (ekstremt) premature nyfødte.

MÅL Nylig har populasjons-PK/PD-modellering og simuleringsstudier muliggjort utvikling av evidensbaserte individualiserte doseringsopplegg for barn med et begrenset antall individer, og dermed forbedret legemiddelsikkerhet og effekt. Anvendelsen av PK/PD-modellering i den mest kritisk syke populasjonen av premature spedbarn, med den høyeste variasjonen i farmakokinetikken til legemidler, og den største mangelen på tilstrekkelige data som understreker optimal dosering, kan bidra til utviklingen av rasjonell, individualisert og sikker dosering. regimer.

Denne studien vil gi informasjon om farmakokinetikken, sikkerheten og effektiviteten til off-label legemidler brukt til kritisk syke premature spedbarn: doxapram, fentanyl, midazolam, paracetamol, fenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofen og flukonazol (kun studert for PK). PK/PD-analyse vil resultere i (tilpassede) doseringsretningslinjer, og dermed bidra til en forbedring av pleiekvalitet og kostnadseffektivitet. Videre undersøkes utviklingen av tørket blodflekk (DBS) analyse for disse legemidlene som en minimalt invasiv metode for konvensjonell pasientbehandling og for å utføre farmakologiske studier på barn. De tilpassede doseringsretningslinjene implementeres direkte i klinisk praksis i samarbeid med NKFK. Derfor er studien designet som en observasjons multisenterstudie for å kunne samle inn tilstrekkelig data for stoffene av interesse.

DESIGN Dette er en prospektiv observasjonell multisenterstudie på farmakokinetikken og farmakodynamikken til paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafil, ibuprofen og flukonazol administrert rutinemessig til premature spedbarn i henhold til standard protokoller. Behandlingsregimet overlates til den behandlende legens skjønn i henhold til gjeldende retningslinjer. I løpet av denne studien vil det bli tatt et begrenset antall ekstra blodprøver fra deltakerne for farmakokinetisk analyse, som aldri overstiger 3 % av det totale blodvolumet i løpet av en fireukers periode eller 1 % til enhver tid.

Det er standardbehandling i Nederland for alle for tidlig fødte spedbarn under 32 uker å bli oppsøkt av barnelegen i en alder av to år for å sjekke vekst og utvikling. Besøket til barnehagen på sykehuset for innleggelse ved fødsel, gjør oss i stand til å samle inn kvalitative data om vekst og fysiologisk utvikling samt fra psykologiske og nevroutviklingsstandardiserte tester. De innsamlede dataene gjør det mulig for oss å få en bedre beskrivelse av fagene i vår studie og for ytterligere å bestemme sikkerheten til de studerte legemidlene.

POPULASJON Alle premature spedbarn født med svangerskapsalder < 32 uker som er innlagt på en av de deltakende NICUene er kvalifisert for inkludering. De deltakende avdelingene er alle nivå III neonatale intensivavdelinger. Tre er lokalisert på et akademisk sykehus (Rotterdam, Nijmegen og Maastricht) og ett på et ikke-akademisk sykehus (Veldhoven). Pasienter innlagt på de 4 NICUene består av både medfødte og utfødte nyfødte med ulik svangerskapsalder (24--42 uker). Alle innlagte pasienter trenger intensiv- eller høypleiebehandling. De fleste pasienter vil bli innlagt den første postnatale dagen, men noen ganger blir de henvist ved eldre postnatal alder (<14 dager) til NICU.

UTFALL

Primære studieparametere/resultatet av studien:

1) Farmakokinetiske endepunkter for alle 9 legemidlene er clearance og distribusjonsvolum.

Sekundære studieparametere/resultatet av studien (hvis aktuelt):

Farmakodynamikken til paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam og sildenafil vil bli undersøkt hos alle inkluderte premature nyfødte. Flukonazol vil kun bli studert for farmakokinetikken. Legemiddelspesifikke effekter av legemidler (f.eks. smertescore for morfin, blodtrykk for dopamin) samt bivirkninger og korttidseffekter på sykelighet og utfall vil bli analysert. Ytterligere farmakodynamiske endepunkter for de 7 PK/PD studielegemidlene er målkonsentrasjonen for hvert legemiddel som er relatert til ønsket effekt.

Parametrene for å måle effekten av medisinene:

1. Fentanyl og paracetamol, brukt som analgetika; klinisk endepunkt er smertelindring, som rutinemessig målt med den validerte COMFORTneo-skalaen og NRS-skalaen (numerisk vurderingsskala).
2. Midazolam, fenobarbital og levetiracetam, brukt som krampestillende legemidler; klinisk endepunkt er kontroll av kramper, målt ved Cerebral Function Monitoring ved bruk av amplitude--integrert EEG (aEEG).
3. Midazolam og fentanyl, brukt som et beroligende legemiddel under endotrakeal intubasjon; klinisk endepunkt er intubasjonsberedskapsskåren (IRS) og en kvalitativ intubasjonsskåre og sedasjonsskåre.
4. Midazolam og fentanyl, brukt som beroligende legemiddel under sykepleie, måles med COMFORTneo-skalaen.
5. Doxapram, brukt som behandling for neonatal apné; klinisk endepunkt er kontroll av neonatal apné og endotrakeal intubasjon ved svikt. Det første endepunktet kan måles med moderne overvåkingsteknologi, der sentrale postovervåkingsdata lagret etter behandlingsstart vil avsløre effekten av doxapram på reduksjon eller eliminering av apnéer.
6. Sildenafil, en behandling for PH (pulmonal hypertensjon); Kliniske endepunkter er nivået av ventilasjonsstøtte, oksygenbehov (repetitive oksygeneringsindeksanalyser) og BPD (broncho pulmonal dysplasia) utvikling.
7. Ibuprofen brukes til å lukke patent ductus arteriosus (PDA) i forskjellige doser, oralt og intravenøst ​​på rekrutteringsstedene. Endepunkter måles ved hjerteultralyd: ductus lukking (ja/nei), ductal diameter og LA/AO ratio

Inter- og intra-pasient variasjon av PD- og PK-parametrene til legemidlene som skal undersøkes. Parametre som påvirker denne variasjonen vil bli identifisert.

Tertiært resultat:

1. Utvikling av en minimalt invasiv analysemetode for tørket blodflekk for å utføre fremtidige farmakokinetiske studier hos nyfødte. Den målte konsentrasjonen av legemidlene i de tørkede blodflekkprøvene vil bli sammenlignet med konsentrasjonen av blodprøvene i hetteglasset, som er den gjeldende validerte standardmetoden. Gyldigheten til DBS-metoden vil være endepunktet.
2. Påvirkning av spesifikke polymorfismer involvert i metabolismen av de undersøkte legemidlene.