Población PK/PD de medicamentos fuera de etiqueta en recién nacidos prematuros (DINO)

ANTECEDENTES Aproximadamente el 60% de los medicamentos se usan fuera de lo indicado en la etiqueta en recién nacidos en estado crítico en las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). Esto es aún más cierto para los recién nacidos prematuros en quienes la farmacocinética de estos agentes puede ser diferente debido a vías de eliminación inmaduras. La falta de datos suficientes sobre la eficacia y la seguridad de muchos de estos medicamentos dificulta tener pautas de dosificación basadas en la evidencia para estos agentes. Por lo tanto, el impulso de la investigación de fármacos en esta población es de gran importancia. Las características farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de los medicamentos en bebés prematuros son diferentes de las características encontradas en recién nacidos a término, niños mayores y adultos. Estas diferencias son causadas, entre otras cosas, por una composición corporal diferente, por la inmadurez de los sistemas de excreción renal, las vías metabólicas en el hígado y otras funciones de los órganos, así como por la inmadurez de los receptores y transportadores de fármacos. Después del nacimiento, hay un rápido desarrollo de muchas de estas funciones, lo que requiere una adaptación frecuente de las pautas de dosificación en las primeras semanas de vida. Además de la edad y el tamaño, la comorbilidad, la administración conjunta de medicamentos y la heterogeneidad genética pueden contribuir aún más a esta amplia variabilidad interindividual en la farmacocinética y la farmacodinámica de los bebés prematuros. Existe una falta crítica de datos basados ​​en evidencia sobre la dosificación de fármacos en recién nacidos (extremadamente) prematuros.

OBJETIVO Recientemente, los estudios de modelado y simulación de PK/PD poblacionales han permitido el desarrollo de esquemas de dosificación individualizados basados ​​en evidencia para niños con un número limitado de sujetos, mejorando así la seguridad y eficacia de los medicamentos. La aplicación de modelos PK/PD en la población más críticamente enferma de bebés prematuros, con la mayor variabilidad en la farmacocinética de los medicamentos y la mayor falta de datos adecuados que destaquen la dosis óptima, puede contribuir al desarrollo de dosis racionales, individualizadas y seguras. regímenes.

Este estudio proporcionará información sobre la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de los medicamentos fuera de etiqueta utilizados en bebés prematuros en estado crítico: doxapram, fentanilo, midazolam, paracetamol, fenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofeno y fluconazol (solo estudiado para la PK). El análisis PK/PD dará como resultado pautas de dosificación (adaptadas), lo que contribuirá a mejorar la calidad de la atención y la rentabilidad. Además, se investiga el desarrollo del análisis de gotas de sangre seca (DBS) para estos fármacos como un método mínimamente invasivo para la atención convencional de pacientes y para realizar estudios farmacológicos en niños. Las pautas de dosificación adaptadas se implementarán directamente en la práctica clínica en colaboración con la NKFK. Por lo tanto, el estudio está diseñado como un estudio observacional multicéntrico para poder recopilar datos suficientes para los fármacos de interés.

DISEÑO Este es un estudio prospectivo observacional multicéntrico sobre la farmacocinética y farmacodinámica de paracetamol, fentanilo, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafilo, ibuprofeno y fluconazol administrados de forma rutinaria a recién nacidos prematuros de acuerdo con los protocolos estándar. El régimen de tratamiento se deja a discreción del médico tratante de acuerdo con las pautas actuales. Durante este estudio, se extraerá un número limitado de muestras de sangre adicionales de los participantes para el análisis farmacocinético, sin exceder nunca el 3 % del volumen total de sangre durante un período de cuatro semanas o el 1 % en un solo momento.

Es un cuidado estándar en los Países Bajos que todos los bebés prematuros menores de 32 semanas sean vistos por el pediatra a la edad de dos años para controlar el crecimiento y el desarrollo. La visita al ambulatorio del hospital de su ingreso al nacer, nos permite recoger datos cualitativos de crecimiento y desarrollo fisiológico así como de pruebas estandarizadas psicológicas y de neurodesarrollo. Los datos recogidos nos permiten obtener una mejor descripción de los sujetos en nuestro estudio y para determinar aún más la seguridad de los fármacos estudiados.

POBLACIÓN Todos los bebés prematuros nacidos con una edad gestacional < 32 semanas que ingresan en una de las UCIN participantes son elegibles para su inclusión. Los departamentos participantes son todos Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales de nivel III. Tres están situados en un hospital académico (Rotterdam, Nijmegen y Maastricht) y uno en un hospital no académico (Veldhoven). Los pacientes ingresados ​​en las 4 UCIN consisten en neonatos nacidos y nacidos fuera de nacimiento con diferentes edades gestacionales (24 a 42 semanas). Todos los pacientes ingresados ​​necesitan tratamiento de cuidados intensivos o de alto nivel. La mayoría de los pacientes serán admitidos el primer día posnatal, pero a veces son derivados a edades posnatales mayores (<14 días) a la UCIN.

RESULTADO

Parámetros primarios del estudio/resultado del estudio:

1) Los criterios de valoración farmacocinéticos para los 9 fármacos son el aclaramiento en volumen de distribución.

Parámetros secundarios del estudio/resultado del estudio (si corresponde):

Se explorará la farmacodinámica de paracetamol, fentanilo, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam y sildenafilo en todos los recién nacidos prematuros incluidos. Fluconazol solo se estudiará para la farmacocinética. Efectos específicos de las drogas de las drogas (p. se analizarán las puntuaciones de dolor para la morfina, la presión arterial para la dopamina), así como los efectos secundarios y los efectos a corto plazo sobre la morbilidad y el resultado. Los criterios de valoración farmacodinámicos adicionales para los 7 fármacos del estudio PK/PD son la concentración objetivo del fármaco para cada fármaco que está relacionado con el efecto deseado.

Los parámetros para medir el efecto de las drogas:

1. Fentanilo y paracetamol, utilizados como analgésicos; El criterio de valoración clínico es el alivio del dolor, medido de forma rutinaria mediante la escala COMFORTneo validada y la escala NRS (escala de calificación numérica).
2. Midazolam, fenobarbital y levetiracetam, utilizados como fármacos anticonvulsivos; el criterio de valoración clínico es el control de las convulsiones, medido por monitorización de la función cerebral utilizando EEG de amplitud integrada (aEEG).
3. Midazolam y fentanilo, utilizados como fármaco sedante durante la intubación endotraqueal; el criterio de valoración clínico es la puntuación de preparación para la intubación (IRS) y una puntuación cualitativa de intubación y sedación.
4. El midazolam y el fentanilo, utilizados como sedantes durante los cuidados de enfermería, son medidos por la escala COMFORTneo.
5. Doxapram, utilizado como tratamiento de la apnea neonatal; el criterio de valoración clínico es el control de la apnea neonatal y la intubación endotraqueal en caso de fracaso. El primer criterio de valoración se puede medir con la tecnología de monitorización moderna, en la que los datos centrales de monitorización posterior almacenados después del inicio del tratamiento revelarán el efecto del doxapram en la reducción o eliminación de las apneas.
6. Sildenafil, un tratamiento para la HP (hipertensión pulmonar); los criterios de valoración clínicos son el nivel de soporte ventilatorio, la necesidad de oxígeno (análisis repetitivos del índice de oxigenación) y el desarrollo de DBP (displasia broncopulmonar).
7. El ibuprofeno se usa para cerrar el conducto arterioso permeable (PDA) en diferentes dosis, por vía oral e intravenosa en los sitios de reclutamiento. Los criterios de valoración se miden mediante ecografía cardíaca: cierre del conducto (sí/no), diámetro del conducto y relación LA/AO

Variabilidad inter- e intra-paciente de los parámetros PD y PK de los fármacos a investigar. Se identificarán los parámetros con efecto sobre esta variabilidad.

Resultado terciario:

1. Desarrollo de un método de análisis de gota de sangre seca mínimamente invasivo para realizar futuros estudios farmacocinéticos en neonatos. La concentración medida de los medicamentos en las muestras de gotas de sangre seca se comparará con la concentración de las muestras de sangre en el vial, que es el método estándar validado actual. La validez del método DBS será el punto final.
2. Influencia de polimorfismos específicos implicados en el metabolismo de los fármacos investigados.