早产新生儿标签外药物的群体 PK/PD (DINO)

背景 在新生儿重症监护病房 (NICU) 中，大约 60% 的药物被超说明书用于危重新生儿。 对于早产新生儿来说更是如此，在这些新生儿中，这些药物的药代动力学可能由于不成熟的消除途径而不同。 由于缺乏关于这些药物中许多药物的功效和安全性的足够数据，因此很难为这些药物制定基于证据的剂量指南。 因此，在这一人群中进行药物研究的迫切性非常重要。 早产儿药物的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 特征不同于足月新生儿、大龄儿童和成人的特征。 这些差异主要是由不同的身体成分、肾脏排泄系统的不成熟、肝脏中的代谢途径和其他器官功能以及不成熟的药物受体和转运体引起的。 出生后，许多这些功能会迅速发展，因此需要在出生后的最初几周内频繁调整剂量指南。 除年龄和体型外，合并症、合并用药和遗传异质性可能进一步导致早产儿药代动力学和药效学的这种广泛的个体间差异。 严重缺乏（极度）早产新生儿药物剂量的循证数据。

目的 最近，群体 PK/PD 建模和模拟研究已经能够为受试者数量有限的儿童制定基于证据的个体化给药方案，从而提高药物安全性和有效性。 PK/PD 模型在早产儿最危重人群中的应用，药物的药代动力学变异性最大，最缺乏足够的数据来强调最佳剂量，有助于开发合理、个性化和安全的剂量方案。

本研究将提供有关用于危重早产儿的超适应症药物的药代动力学、安全性和有效性的信息：多沙普仑、芬太尼、咪达唑仑、扑热息痛、苯巴比妥、西地那非、左乙拉西坦、布洛芬和氟康唑（仅研究 PK）。 PK/PD 分析将产生（调整的）剂量指南，从而有助于提高护理质量和成本效率。 此外，研究了这些药物的干血斑 (DBS) 分析的发展，作为常规患者护理的微创方法，并在儿童中进行药理学研究。 调整后的剂量指南将与 NKFK 合作，直接应用于临床实践。 因此，该研究被设计为一项观察性多中心研究，以便能够为感兴趣的药物收集足够的数据。

设计 这是一项前瞻性观察性多中心研究，研究根据标准方案对早产儿常规给药的扑热息痛、芬太尼、咪达唑仑、苯巴比妥、多沙普仑、左乙拉西坦、西地那非、布洛芬和氟康唑的药代动力学和药效学。 治疗方案由治疗医师根据现行指南自行决定。 在此研究期间，将从参与者身上抽取有限数量的额外血液样本用于药代动力学分析，在任何四个星期的时间段内不超过总血容量的 3% 或在任何单一时间不超过总血容量的 1%。

在荷兰，所有 32 周以下的早产儿在两岁时接受儿科医生检查生长发育情况是标准护理。 访问他们出生时入院医院的日托诊所，使我们能够收集有关生长和生理发育以及心理和神经发育标准化测试的定性数据。收集的数据使我们能够更好地描述受试者在我们的研究中，并进一步确定所研究药物的安全性。

人口 所有入住其中一个参与 NICU 的胎龄 < 32 周的早产儿都有资格纳入。 参与科室均为三级新生儿重症监护病房。 三所位于学术医院（鹿特丹、奈梅亨和马斯特里赫特），另一所位于非学术医院（费尔德霍芬）。 入住4个NICU的患者包括不同胎龄（24--42周）的出生和出生的新生儿。 所有入院患者都需要重症或高级护理治疗。 大多数患者会在产后第一天入院，但有时会在产后年龄较大（<14 天）时转诊至 NICU。

结果

主要研究参数/研究结果：

1) 所有 9 种药物的药代动力学终点均为清除率和分布容积。

次要研究参数/研究结果（如果适用）：

扑热息痛、芬太尼、咪达唑仑、苯巴比妥、多沙普仑、左乙拉西坦和西地那非的药效学将在所有纳入的早产新生儿中进行探索。 将仅研究氟康唑的药代动力学。 药物的药物特异性作用（例如 将分析吗啡的疼痛评分、多巴胺的血压）以及副作用和对发病率和结果的短期影响。 7 种 PK/PD 研究药物的其他药效学终点是与预期效果相关的每种药物的药物靶浓度。

衡量药物疗效的参数：

1. 芬太尼和扑热息痛，用作止痛药；临床终点是疼痛缓解，由经过验证的 COMFORTneo 量表和 NRS（数字评定量表）量表常规测量。
2. 咪达唑仑、苯巴比妥和左乙拉西坦，用作抗惊厥药物；临床终点是控制惊厥，通过脑功能监测使用振幅整合脑电图 (aEEG) 测量。
3. 咪达唑仑和芬太尼，在气管插管期间用作镇静药物；临床终点是插管准备评分（IRS）和定性插管评分和镇静评分。
4. 在护理期间用作镇静药物的咪达唑仑和芬太尼通过 COMFORTneo 量表进行测量。
5. 多沙普仑，用于治疗新生儿呼吸暂停；临床终点是在失败的情况下控制新生儿呼吸暂停和气管插管。 第一个终点可以通过现代监测技术测量，其中在治疗开始后存储的中央监测后数据将揭示多沙普仑对减少或消除呼吸暂停的影响。
6. 西地那非，一种治疗 PH（肺动脉高压）的药物；临床终点是通气支持水平、氧气需求（重复氧合指数分析）和 BPD（支气管肺发育不良）的发展。
7. 布洛芬用于关闭不同剂量的动脉导管未闭 (PDA)，口服和静脉注射在募集部位。 通过心脏超声测量终点：导管闭合（是/否）、导管直径和 LA/AO 比率

待研究药物的 PD 和 PK 参数的患者间和患者内变异性。 将确定影响这种可变性的参数。

三级结果：

1. 开发一种微创干血斑分析方法，用于在新生儿中进行未来的药代动力学研究。 将测得的干血斑样本中的药物浓度与小瓶中的血样浓度进行比较，这是目前经过验证的标准方法。 DBS 方法的有效性将是终点。
2. 特定多态性对所研究药物代谢的影响。