軽度の外傷性脳損傷の治療におけるイブプロフェンとアセトアミノフェンの比較 (IVAMTBI)

目的

提案されたプロジェクトの長期的な目標は、機能転帰を改善する軽度の外傷性脳損傷患者のための効果的な薬物療法を開発することです。 主な目的は、軽度の外傷性脳損傷患者の脳震盪後の短期発達症状を軽減するためのイブプロフェンとアセトアミノフェンの効果を比較することです。 緊急部門の患者で軽度の外傷性脳損傷の 7 ～ 10 日後に測定される脳震盪症状の発生率に対する等効力用量のイブプロフェンとアセトアミノフェンの比較効果を測定することを具体的な目的として、二重盲検ランダム化臨床試験 (RCT) を実施します。孤立した閉鎖性頭部外傷。 私たちの研究プロジェクトの主な研究仮説は、イブプロフェンで治療された軽度の外傷性脳損傷患者は、アセトアミノフェンで治療された患者と比較して、脳震盪後の症状の発生率が低いというものです。 提案された調査は、軽度のTBIの特定の治療のために鎮痛薬を比較する最初のRCTになるため、斬新です。

バックグラウンド

軽度の外傷性脳損傷の病態生理学。 外傷性脳損傷は、実質的な脳損傷を引き起こす頭蓋に加えられた外部からの機械的な力に起因します。 この結果として生じる脳損傷は、軽度の一時的な障害から重度の障害までさまざまです。 TBI は 2 つの段階で発生します。(1) 一次脳損傷は、頭蓋に機械的な力が加えられた瞬間に発生し、裂傷、打撲傷、血腫、および脳のせん断損傷を引き起こします。 (2) 二次脳損傷は、一次脳損傷の直後に始まり、神経炎症の細胞媒介に起因します.15,16 軽度の外傷性脳損傷の主な損傷は、せん断力によるびまん性軸索損傷であり、通常は CT 脳スキャンでは識別されません.17-20 二次的な脳損傷は、最初は適応する複数の細胞経路を活性化しますが、過剰発現と持続により病的になります.21-23 これらの応答の生化学的結果は、細胞膜ストアからのアラキドン酸の蓄積と、シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) 遺伝子発現および酵素活性の誘導により、数時間にわたって発生します.15,16 アラキドン酸はその後、COX-2 酵素によって有害な血管作動性プロスタグランジンとフリーラジカルに変換され、神経細胞死を引き起こします (図 1 付録を参照)。 神経 COX-2 酵素活性は 1 ～ 3 日間上昇したままです.24 神経損傷の重症度は COX-2 の過剰発現と相関しており、二次損傷がさらに COX-2 活性を伝播すると神経炎症の「悪循環」を引き起こします.15,16

COX-2 阻害の潜在的影響。 COX-2 の過剰発現が脳損傷後の神経細胞損傷を引き起こす場合、COX-2 阻害は 2 つの重要なメカニズムを通じて神経保護効果をもたらす可能性があります。 (2) 有益なエイコサノイドを生成する代替経路へのアラキドン酸の分流.15 これらの細胞メカニズムは、TBI 活性化神経炎症の治療として、COX-2 酵素の NSAID 阻害の潜在的な有益な効果を強く示唆する、過去 30 年間のいくつかの動物研究からの発見に基づいています.25-35 これらの研究は、さまざまな NSAID COX-2 阻害剤を調べ、TBI のさまざまな動物モデルを利用しましたが、有益な効果 (すなわち、プロスタグランジン合成の減少、脳浮腫の減少、認知および運動機能の改善、記憶の改善、および死亡率) は、COX-2 阻害が軽度の外傷性脳損傷患者の鎮痛以上の効果をもたらす可能性があることを示唆しています。 実際、COX-2 阻害は、虚血性脳損傷を含む他のタイプの脳損傷の動物モデルに有益であることが示されています.36-40

検証研究で確認された軽度の外傷性脳損傷患者に対するイブプロフェンの有益な効果を特定した場合、この一般的な形態の脳損傷のED管理を改善するための新しい基準とガイドラインが開発されます. 今後の研究は、軽度の外傷性脳損傷および考えられる他の形態の外傷性脳損傷の短期および長期の合併症に対するイブプロフェンおよび他の NSAIDS の効果を詳しく説明するために実施される予定です。 軽度のTBIに対するNSAIDの有益な効果の発見は、戦闘関連およびスポーツ関連の脳損傷に特に役立つ可能性があります.

研究デザイン

研究対象は特定され、救急部門に登録されます。 追跡は 7 ～ 14 日間のみ行われます。 提案されたプロジェクトは、次のようなタスクとマイルストーンで 1 年間にわたって完了します。 2 か月目と 10 か月目 - ED 設定で適格な被験者を特定して登録し、データベースを作成し、データを入力および編集します。 11 か月目と 12 か月目 - データを分析して調査結果を解釈し、論文を準備してジャーナルに投稿します。

研究デザインと参加者。 軽度のTBIの7〜14日後に測定された脳震盪後の症状の発生率に対するイブプロフェンとアセトアミノフェンの効果を比較するために、二重盲検RCTを実施します。

治療変数。 治療変数は、イブプロフェン (800 mg TID) またはアセトアミノフェン (1000 mg TID) のいずれかの等効力経口用量になります。 イブプロフェンは、COX-1 と COX-2 アイソザイムの両方を阻害する非選択的な NSAID です。 COX-2 阻害は、脳細胞内でアラキドン酸が血管作動性プロスタグランジンおよび活性酸素種に変換されるのを防ぎます。 イブプロフェンの鎮痛、解熱、抗炎症作用は、主に COX-2.55,56 の阻害を通じて作用します。 アセトアミノフェンは、CNS の両方の COX イソ酵素の阻害剤としては不十分であり、NSAID よりもはるかに弱い抗炎症効果があります。 アセトアミノフェンは、末梢組織の COX を阻害せず、過酸化物の存在下では効果が低くなります.57,58 イブプロフェンとアセトアミノフェンはどちらも、ED やその他のプライマリケア環境での軽度の外傷性脳損傷に関連する頭痛に対して処方されることが多く、短期間の使用では優れた安全性プロファイルを備えています。 実際、イブプロフェンとアセトアミノフェンの両方が、重度の外傷性脳損傷を持つ子供の解熱治療に使用されています.59 被験者はEDで最初の投薬を受け、外来患者として48時間以上かかるために残りの5回の投薬を受けます。 この期間は、COX-2 の最大活性を特定する動物モデルに基づいて選択されました。 被験者が治療計画の種類を識別できないように、両方の薬剤は同じように調製されます。 治療の割り当ては、NMH リサーチ ファーマシーによって無作為化され、患者と研究者の両方に対して盲検化されます。 イブプロフェンとアセトアミノフェンの両方について、サイズ、形状、色、味が同一の錠剤を使用して、盲検化の標準的な方法を実施します。

データ収集と変数測定。 結果と二次研究変数に関する情報は、標準化されたデータ収集機器を使用して研究助手によって取得されます。 追跡結果の評価は、頭部外傷後 7 ～ 14 日で、電話インタビューを通じて実施されます。 以下を含む、正確かつ完全なデータ収集のためのベストプラクティス方法を実装します。(1) データ収集方法に関するアシスタントのトレーニング。 (2) 被験者の治療割り当てに対する補助者を盲目にする。 (3) アシスタントとのミーティングを実施して、データ収集プロセスと問題点を確認します。 フォローアップ時に軽度のTBI症状が持続する被験者は、さらなる治療のためにシカゴ脳震盪クリニックのリハビリテーション研究所に紹介されます。

研究場所。 ノースウェスタン メモリアル ホスピタルは、シカゴのダウンタウンにある最先端の 200 万平方フィート、ベッド数 873 の 3 次教育病院であり、ノースウェスタン大学ファインバーグ医科大学と提携している主要な教育病院です。 ノースウェスタン メモリアル病院の救急科は、都市型のアカデミックなベッド数 56 のレベル I 外傷センターで、年間患者数は年間 85,000 人以上、1 日あたり約 230 人です。 救急部門には、48 人のレジデントと 4 人のフェローのケアも監督する、理事会認定の救急医が専任で配置されています。 報告されている救急科全体の患者人口の人口分布は次のとおりです。 2% アジア; 35% ブラック; 63% ホワイト。

統計分析

データ分析計画。 米国統計協会の統計業務倫理ガイドライン67,68に基づいてすべての統計分析を実施し、以下を含めます。

1. 単変量解析。 最初に単変量解析を実施して、2 つの治療群間の潜在的な人口統計学的および臨床的差異を評価します。 また、ANOVAを使用して、痛みスコアの連続測定と痛みと認知機能の神経QOL測定を使用して、軽度のTBI症状の発生率に対するイブプロフェンとアセトアミノフェン治療の効果を比較します。
2. 多変量解析。 対数二項回帰モデリングを使用して潜在的な残留交絡を調整し、軽度の TBI 症状の発生率に対するイブプロフェンとアセトアミノフェンの効果を推定します。 また、Kaplan-Meier グラフと Cox 比例ハザード回帰モデリングを使用して生存分析を行い、軽度の TBI 症状の主な転帰に対するイブプロフェンとアセトアミノフェンの効果の調整ハザード比を推定します。 また、回帰モデルの特定の共変量を特定して含めるための尤度比と適合度検定、および全体的なモデルの適合性とモデルの仮定の妥当性を評価するための診断方法も実施します。
3. 因果推論の高度な方法。 高度な統計手法を使用して、因果関係の評価を可能にします。(1) 完全な手段として治療の無作為化を使用することにより、潜在的な治療レジメンの不遵守を伴​​うイブプロフェンとアセトアミノフェンの効果を推定するための操作変数; 69,70 (2) 説明するための限界構造モデリング時変交絡因子の場合、および中間因子の存在下での直接的効果と間接的効果を評価するため.71-74

サンプルサイズの推定。 軽度のTBI症状の発生率に対するCOX-2阻害の影響を測定した以前のヒト研究がないため、サンプルサイズの推定は特に困難です. この制限にもかかわらず、バイナリ結果として 7 ～ 14 日の頭痛の存在を使用します。 サンプルサイズの推定は、以下に基づいています。(1) イブプロフェン群では頭痛の予想頻度が 40% であるのに対し、アセトアミノフェン群では予想される頻度が 60% です。 (2) 有意水準 0.05 で実行される両側検定の使用。 (3) イブプロフェンとアセトアミノフェンを投与された被験者間の頭痛の真の違いを検出する検出力 0.80。 (4) イブプロフェンとアセトアミノフェンを投与された被験者の 1 対 1 の分布。 これらの仮定により、軽度の外傷性脳損傷の治療についてイブプロフェンとアセトアミノフェンを統計的に評価するために必要な研究対象者の推定数は、合計 214 名になります.60 400 人以上の被験者を登録する計画は、統計分析を行うのに十分なサンプル サイズを提供します。 ノースウェスタン メモリアル病院の救急部門は、毎年約 2,000 人の頭部外傷を負った軽度の外傷性脳損傷患者に治療を提供しています。