가벼운 외상성 뇌손상 치료를 위한 이부프로펜 대 아세트아미노펜 (IVAMTBI)

목표

제안된 프로젝트의 장기 목표는 경미한 TBI 환자를 위한 효과적인 약리 요법을 개발하여 기능적 결과를 개선하는 것입니다. 주요 목적은 가벼운 TBI 환자의 뇌진탕 후 증상의 단기 발달을 줄이기 위한 이부프로펜과 아세트아미노펜의 효과를 비교하는 것입니다. 우리는 다음과 같은 응급실 환자의 경미한 TBI 후 7~10일에 측정할 뇌진탕 증상의 발생률에 대한 ibuprofen과 acetaminophen의 등효능 용량의 비교 효과를 측정하기 위한 이중 맹검 무작위 임상 시험(RCT)을 수행할 예정입니다. 고립 된 폐쇄 머리 부상. 우리 연구 프로젝트의 주요 연구 가설은 이부프로펜으로 치료받은 경미한 TBI 환자가 아세트아미노펜으로 치료받은 환자에 비해 뇌진탕 후 증상 발생률이 낮다는 것입니다. 제안된 조사는 가벼운 TBI의 특정 치료를 위해 진통제를 비교하는 최초의 RCT가 될 것이기 때문에 참신합니다.

배경

가벼운 TBI의 병태생리학. TBI는 두개골에 가해지는 외부 기계적 힘으로 인해 실질 뇌 손상이 발생합니다. 이 결과 뇌 손상은 가벼운 일시적 장애에서 심각한 장애에 이르기까지 다양합니다. TBI는 두 단계로 발생합니다. (1) 두개골에 기계적인 힘이 가해지는 순간에 일차 뇌 손상이 발생하여 뇌의 열상, 타박상, 혈종 및 전단 손상을 초래합니다. (2) 2차 뇌 손상은 1차 뇌 손상 직후에 시작되며 신경염증의 세포 매개로 인해 발생합니다.15,16 가벼운 TBI의 주요 손상은 일반적으로 CT 뇌 스캔으로 식별되지 않는 전단력으로 인한 미만성 축삭 손상입니다.17-20 2차 뇌 손상은 처음에는 적응적이지만 과발현 및 지속성으로 병리학적으로 되는 여러 세포 경로를 활성화합니다.21-23 이러한 반응의 생화학적 결과는 세포막 저장소에서 아라키돈산이 축적되고 시클로옥시게나제-2(COX-2) 유전자 발현 및 효소 활성이 유도되면서 몇 시간에 걸쳐 발생합니다.15,16 그런 다음 아라키돈산은 COX-2 효소에 의해 유해한 혈관 활성 프로스탄글란딘 및 자유 라디칼로 전환되어 신경 세포 사멸을 유발합니다(그림 1 부록 참조). 신경 COX-2 효소 활동은 1~3일 동안 상승된 상태를 유지합니다.24 신경 손상의 중증도는 COX-2 과발현과 관련이 있으며, 이차 손상이 COX-2 활성을 더 전파할 때 신경염증의 "악순환"을 초래합니다.15,16

COX-2 억제의 잠재적 효과. COX-2 과발현이 뇌 손상 후 신경 세포 손상을 일으키는 경우 COX-2 억제는 두 가지 중요한 메커니즘을 통해 신경 보호 효과를 제공할 수 있습니다. 및 (2) 유익한 에이코사노이드를 생성하는 대체 경로로 아라키돈산을 우회시킨다.15 이러한 세포 메커니즘은 TBI 활성화 신경염증 치료제로서 NSAID의 COX-2 효소 억제의 잠재적인 유익한 효과를 강력하게 시사하는 지난 30년 동안의 여러 동물 연구 결과를 기반으로 합니다.25-35 이 연구에서 다양한 NSAID COX-2 억제제를 조사하고 TBI의 다양한 동물 모델을 활용했지만 유익한 효과(즉, 프로스타글란딘 합성 감소, 뇌부종 감소, 인지 및 운동 기능 개선, 기억력 개선, 사망률) COX-2 억제가 경미한 TBI 환자에서 진통 이상의 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 사실, COX-2 억제는 허혈성 뇌 손상을 포함한 다른 유형의 뇌 손상에 대한 동물 모델에 유익한 것으로 나타났습니다.36-40

검증 연구를 통해 확인된 경미한 TBI 환자에 대한 이부프로펜의 유익한 효과를 확인하면 이 일반적인 형태의 뇌 손상에 대한 응급실 관리를 개선하기 위한 새로운 표준과 지침이 개발될 것입니다. 경미한 TBI 및 가능한 다른 형태의 TBI의 단기 및 장기 합병증에 대한 이부프로펜 및 기타 NSAIDS의 효과를 자세히 설명하기 위한 향후 연구가 수행될 것입니다. 경미한 TBI에 대한 NSAID의 유익한 효과를 발견하면 전투 관련 및 스포츠 관련 뇌 손상에 특히 유용할 수 있습니다.

연구 설계

연구 주제가 식별되고 응급실에 등록됩니다. 7~14일 동안만 추적됩니다. 제안된 프로젝트는 다음과 같은 작업 및 이정표로 1년 동안 완료됩니다. 1개월 - 프로토콜 개발, 데이터 수집 도구 및 코드북 생성, 도구 테스트 및 수정, 전자 데이터베이스 생성, 보조자 훈련 2개월 및 10개월 - ED 환경에서 적격한 연구 주제를 식별 및 등록하고, 데이터베이스를 만들고, 데이터를 입력 및 편집합니다. 11개월 및 12개월 - 데이터를 분석하고 결과를 해석하고 논문을 준비하여 저널에 제출합니다.

연구 설계 및 참가자. 가벼운 TBI 후 7~14일에 측정된 뇌진탕 후 증상 발생률에 대한 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 효과를 비교하기 위해 이중 맹검 RCT를 실시할 것입니다.

치료 변수. 치료 변수는 이부프로펜(800mg TID) 또는 아세트아미노펜(1000mg TID)의 동등한 경구 용량이 될 것입니다. 이부프로펜은 COX-1 및 COX-2 동종효소를 모두 억제하는 비선택적 NSAID입니다. COX-2 억제는 아라키돈산이 뇌세포에서 혈관활성 프로스타글란딘 및 활성 산소종으로 전환되는 것을 방지합니다. 이부프로펜의 진통, 해열, 항염 작용은 주로 COX-2.55,56 억제를 통해 작용한다. 아세트아미노펜은 중추신경계에서 두 COX 동종효소의 불량한 억제제이며 NSAID보다 항염증 효과가 현저히 약합니다. 아세트아미노펜은 말초 조직에서 COX를 억제하지 않으며 과산화물 존재 시 덜 효과적입니다.57,58 이부프로펜과 아세트아미노펜은 응급실 및 기타 1차 진료 환경에서 가벼운 TBI와 관련된 두통 통증에 자주 처방되며 단기 사용에 대한 안전성 프로필이 우수합니다. 실제로 ibuprofen과 acetaminophen은 심각한 외상성 뇌손상이 있는 어린이의 해열제 치료에 사용되었습니다.59 피험자는 ED에서 첫 번째 약물 용량을 받고 외래 환자로 48시간 이상 걸릴 나머지 5개의 용량이 제공됩니다. 이 기간은 최대 COX-2 활동을 식별하는 동물 모델을 기반으로 선택되었습니다. 두 약물은 피험자가 치료 요법의 유형을 식별하지 못하도록 동일하게 준비됩니다. 치료 할당은 NMH 연구 약국에 의해 무작위화되고 환자와 조사자 모두에게 눈이 멀게 됩니다. 이부프로펜과 아세트아미노펜 모두에 대해 크기, 모양, 색상 및 맛이 동일한 정제를 사용하여 눈가림 표준 방법을 구현합니다.

데이터 수집 및 변수 측정. 연구 보조원은 표준화된 데이터 수집 도구를 사용하여 결과 및 2차 연구 변수에 관한 정보를 얻을 것입니다. 후속 결과 평가는 두부 손상 후 7-14일에 전화 인터뷰를 통해 수행됩니다. 다음을 포함하여 정확하고 완전한 데이터 수집을 위한 모범 사례 방법을 구현할 것입니다. (2) 피험자의 치료 할당에 대한 맹검 조수; (3) 데이터 수집 프로세스 및 어려움을 검토하기 위해 보조원과 회의를 진행합니다. 후속 조치 시 지속적인 경미한 TBI 증상이 있는 피험자는 추가 치료를 위해 시카고 뇌진탕 클리닉의 재활 연구소로 보내질 것입니다.

연구 위치. Northwestern Memorial Hospital은 Northwestern University Feinberg School of Medicine과 연계된 일차 교육 병원인 시카고 시내에 위치한 200만 평방피트, 873개 병상 규모의 최첨단 3차 교육 병원입니다. Northwestern Memorial 병원 응급실은 연간 85,000명 이상의 환자 또는 하루 약 230명의 환자를 수용하는 도시, 학술, 56개 병상, 레벨 I 외상 센터입니다. 응급실에는 48명의 레지던트와 4명의 펠로우의 치료를 감독하는 위원회 인증 응급 의학 의사만 배치됩니다. 전체 응급실 환자 모집단의 보고된 인구통계학적 분포는 다음과 같습니다: 히스패닉 7%; 2% 아시아인; 35% 블랙; 그리고 63% 화이트.

사탄주의적 분석

데이터 분석 계획. 우리는 통계적 실행에 대한 미국 통계 협회 윤리 지침67,68에 따라 모든 통계 분석을 수행하고 다음을 포함합니다.

1. 일변량 분석. 우리는 먼저 두 치료 그룹 사이의 잠재적인 인구학적 및 임상적 차이를 평가하기 위해 단변량 분석을 수행할 것입니다. 또한 ANOVA를 사용하여 통증 점수의 지속적인 측정과 통증 및 인지 기능의 Neural-QOL 측정을 사용하여 가벼운 TBI 증상 발생률에 대한 이부프로펜 대 아세트아미노펜 치료의 효과를 비교할 것입니다.
2. 다변량 분석. 가벼운 TBI 증상 발생률에 대한 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 효과를 추정하기 위해 잠재적인 잔여 혼란을 조정하기 위해 로그 이항 회귀 모델링을 사용할 것입니다. 우리는 또한 가벼운 TBI 증상의 주요 결과에 대한 이부프로펜과 아세트아미노펜의 효과에 대한 조정된 위험 비율을 추정하기 위해 Kaplan-Meier 그래프와 Cox 비례 위험 회귀 모델링을 사용하여 생존 분석을 수행할 것입니다. 또한 전체 모델 적합도와 모델 가정의 타당성을 평가하기 위한 회귀 모델 및 진단 방법에 대한 특정 공변량을 식별하고 포함하기 위해 우도 비율 및 적합도 테스트를 수행할 것입니다.
3. 인과 추론을 위한 고급 방법. 인과 관계를 평가할 수 있도록 고급 통계 방법을 사용할 것입니다. 시간에 따라 달라지는 교란 요인에 대해 그리고 중간 요인이 있는 경우 직접 효과와 간접 효과를 평가합니다.71-74

샘플 크기 추정. COX-2 억제가 가벼운 TBI 증상의 발생에 미치는 영향을 측정한 이전의 인간 연구가 없기 때문에 샘플 크기 추정은 특히 어렵습니다. 이러한 제한에도 불구하고 우리는 7일에서 14일 사이의 두통 통증의 존재를 바이너리 결과로 사용할 것입니다. 샘플 크기 추정은 다음을 기반으로 합니다. (1) ibuprofen 그룹의 40% 예상 두통 통증 대 acetaminophen 그룹의 60% 예상 빈도 (2) 0.05의 유의 수준에서 수행된 양측 검정의 사용; (3) 이부프로펜 대 아세트아미노펜을 투여받은 피험자 간의 두통 통증의 실제 차이를 감지하기 위한 0.80의 검정력; 및 (4) 이부프로펜 대 아세트아미노펜을 받는 연구 대상의 일대일 분포. 이러한 가정에 따라 가벼운 TBI 치료를 위해 이부프로펜과 아세트아미노펜을 통계적으로 평가하는 데 필요한 연구 대상자의 예상 수는 총 214명입니다.60 400명 이상의 피험자를 등록하려는 우리의 계획은 통계 분석을 수행하기에 충분한 샘플 크기를 제공할 것입니다. Northwestern Memorial 병원 응급실은 매년 약 2,000명의 경미한 TBI 두부 손상 환자에게 치료를 제공합니다.