Ибупрофен в сравнении с ацетаминофеном при лечении легкой черепно-мозговой травмы (IVAMTBI)

ЦЕЛИ

Долгосрочной целью предлагаемого проекта является разработка эффективной фармакологической терапии для пациентов с легкой ЧМТ для улучшения функциональных результатов. Основная цель состоит в том, чтобы сравнить эффекты ибупрофена и ацетаминофена для уменьшения кратковременного развития постконтузионных симптомов у пациентов с легкой ЧМТ. Мы проведем двойное слепое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) с конкретной целью измерения сравнительного влияния эквипотентных доз ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном на частоту симптомов сотрясения головного мозга, которые будут измеряться через 7–10 дней после легкой ЧМТ у пациентов отделения неотложной помощи с изолированная закрытая черепно-мозговая травма. Основная исследовательская гипотеза нашего исследовательского проекта заключается в том, что у пациентов с легкой ЧМТ, которые лечатся ибупрофеном, будет более низкая частота постконтузионных симптомов по сравнению с пациентами, получающими ацетаминофен. Предлагаемое исследование является новым, поскольку это будет самое первое РКИ, в котором будут сравниваться анальгетики для специфического лечения легкой ЧМТ.

ФОН

Патофизиология легкой ЧМТ. ЧМТ возникает в результате внешней механической силы, приложенной к черепу, что приводит к повреждению паренхимы головного мозга. Эта результирующая травма головного мозга может варьироваться от легкого временного нарушения до тяжелой инвалидности. ЧМТ протекает в две фазы: (1) первичная травма головного мозга возникает в момент приложения механической силы к черепу и приводит к рваным ранам, ушибам, гематомам и ножевым повреждениям головного мозга; и (2) вторичное повреждение головного мозга начинается сразу после первичного повреждения головного мозга и является результатом клеточного опосредования нейровоспаления.15,16 Основным повреждением при легкой ЧМТ является диффузное повреждение аксонов из-за сдвигающих сил, которое обычно не выявляется при КТ головного мозга.17-20 Вторичное повреждение головного мозга активирует множественные клеточные пути, которые изначально являются адаптивными, но становятся патологическими при сверхэкспрессии и стойкости.21-23 Биохимические последствия этих ответов развиваются в течение нескольких часов с накоплением арахидоновой кислоты из запасов клеточной мембраны и индукцией экспрессии гена циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и ферментативной активности.15,16 Затем арахидоновая кислота превращается в вредные вазоактивные простагландины и свободные радикалы под действием фермента ЦОГ-2, что приводит к гибели нейронов (рис. 1, см. приложение). Активность нервного фермента ЦОГ-2 остается повышенной в течение 1–3 дней.24 Тяжесть повреждения нейронов коррелирует со сверхэкспрессией ЦОГ-2, что приводит к «порочному кругу» нейровоспаления, когда вторичное повреждение усиливает дальнейшую активность ЦОГ-2.15,16

Потенциальный эффект ингибирования ЦОГ-2. Если избыточная экспрессия ЦОГ-2 вызывает повреждение нейронов после травмы головного мозга, то ингибирование ЦОГ-2 может оказывать нейропротекторное действие посредством двух важных механизмов: (1) за счет снижения вредных вазоактивных простагландинов и синтеза свободных радикалов; и (2) сброс арахидоновой кислоты по альтернативным путям, которые производят полезные эйкозаноиды.15 Эти клеточные механизмы основаны на результатах нескольких исследований на животных, проведенных за последние 30 лет, которые убедительно свидетельствуют о потенциальных благоприятных эффектах НПВП, ингибирующих фермент ЦОГ-2, при лечении нейровоспаления, активируемого ЧМТ.25-35 Хотя в этих исследованиях изучались различные ингибиторы НПВП ЦОГ-2 и использовались различные животные модели ЧМТ, они обнаружили общий консенсус в отношении полезных эффектов (т. смертность), предполагая, что ингибирование ЦОГ-2 может иметь эффекты помимо обезболивания у пациентов с легкой ЧМТ. На самом деле, было показано, что ингибирование ЦОГ-2 полезно для животных моделей других типов поражений головного мозга, включая ишемическое повреждение головного мозга.36-40

Если мы выявим положительное влияние ибупрофена на пациентов с легкой ЧМТ, что будет подтверждено проверочными исследованиями, то будут разработаны новые стандарты и руководства для улучшения лечения ЭД при этой распространенной форме повреждения головного мозга. Будущие исследования будут проводиться для изучения влияния ибупрофена и других НПВП как на краткосрочные, так и на долгосрочные осложнения легкой ЧМТ и возможных других форм ЧМТ. Обнаружение положительного эффекта НПВП при легкой ЧМТ может быть особенно полезным при травмах головного мозга, связанных с боевыми действиями и спортом.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Субъекты исследования будут определены и зачислены в отделение неотложной помощи. За ними будут следить только в течение 7-14 дней. Предлагаемый проект будет завершен в течение одного года со следующими задачами и этапами: 1 месяц - разработка протокола, создание инструмента для сбора данных и кодовой книги, тестирование и модификация инструмента, создание электронной базы данных и обучение помощников; 2-й и 10-й месяцы — определить и зарегистрировать подходящих субъектов исследования в настройках ED, создать базу данных, ввести и отредактировать данные; и месяцы 11 и 12 - анализ данных и интерпретация результатов, подготовка и подача статей в журналы.

Дизайн исследования и участники. Мы проведем двойное слепое РКИ, чтобы сравнить влияние ибупрофена и ацетаминофена на частоту постконтузионных симптомов, измеренных через 7–14 дней после легкой ЧМТ.

Переменная лечения. Лечебная переменная будет состоять из эквипотенциальных пероральных доз либо ибупрофена (800 мг три раза в день), либо ацетаминофена (1000 мг три раза в день). Ибупрофен является неселективным НПВП, который ингибирует изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Ингибирование ЦОГ-2 предотвращает превращение арахидоновой кислоты в вазоактивные простагландины и активные формы кислорода в клетках головного мозга. Анальгетическая, жаропонижающая и противовоспалительная активность ибупрофена проявляется главным образом за счет ингибирования ЦОГ-2.55,56 Ацетаминофен является слабым ингибитором обоих изоферментов ЦОГ в ЦНС и обладает значительно более слабым противовоспалительным действием, чем НПВП. Ацетаминофен не ингибирует ЦОГ в периферических тканях и менее эффективен в присутствии пероксидов.57,58 Как ибупрофен, так и ацетаминофен часто назначают при головной боли, связанной с легкой ЧМТ в отделении неотложной помощи и других учреждениях первичной медико-санитарной помощи, и имеют отличные профили безопасности при кратковременном применении. Фактически, ибупрофен, и ацетаминофен использовались для жаропонижающего лечения детей с тяжелой черепно-мозговой травмой.59 Субъекты получат первую дозу лекарства в отделении неотложной помощи, а остальные 5 доз получат амбулаторно в течение 48 часов. Этот период времени был выбран на основе животных моделей, определяющих максимальную активность ЦОГ-2. Оба лекарства будут приготовлены одинаково, чтобы субъекты не могли определить тип схемы лечения. Назначение лечения будет рандомизировано исследовательской аптекой NMH и ослеплено как для пациентов, так и для исследователей. Стандартные методы ослепления будут реализованы с использованием таблеток, идентичных по размеру, форме, цвету и вкусу как для ибупрофена, так и для ацетаминофена.

Сбор данных и измерение переменных. Информация о результатах и ​​вторичных переменных исследования будет получена научными сотрудниками с использованием стандартизированных инструментов сбора данных. Последующая оценка результатов будет проводиться посредством телефонных интервью через 7–14 дней после травмы головы. Мы будем внедрять передовые методы для точного и полного сбора данных, включая следующее: (1) обучение ассистентов методам сбора данных; (2) ослепление ассистентов лечебного назначения испытуемых; и (3) проведение встреч с помощниками для рассмотрения процессов сбора данных и трудностей. Субъекты с сохраняющимися легкими симптомами ЧМТ во время последующего наблюдения будут направлены в Реабилитационный институт Чикагской клиники сотрясения мозга для дальнейшего лечения.

Место исследования. Северо-западная мемориальная больница — это современная учебная больница третичного уровня площадью два миллиона квадратных футов на 873 койки в центре Чикаго, которая является основной клинической больницей, связанной с Медицинской школой Файнберга Северо-Западного университета. Отделение неотложной помощи Северо-Западной Мемориальной больницы - это городской академический травматологический центр I уровня на 56 коек с годовым объемом пациентов более 85 000 пациентов в год или примерно 230 пациентов в день. В отделении неотложной помощи работают исключительно сертифицированные врачи скорой помощи, которые также контролируют уход за 48 жителями и четырьмя стипендиатами. Сообщаемое демографическое распределение общей популяции пациентов отделения неотложной помощи выглядит следующим образом: 7% латиноамериканцев; 2% азиатов; 35% черный; и 63% белых.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

План анализа данных. Мы будем проводить все статистические анализы на основе Этических руководящих принципов статистической практики Американской статистической ассоциации67,68 и включать следующее:

1. Одномерные анализы. Сначала мы проведем однофакторный анализ, чтобы оценить потенциальные демографические и клинические различия между двумя группами лечения. Мы также будем использовать ANOVA, чтобы сравнить влияние лечения ибупрофеном и ацетаминофеном на частоту возникновения легких симптомов ЧМТ с использованием непрерывных показателей оценки боли и показателей Neural-QOL боли и когнитивной функции.
2. Многомерный анализ. Мы будем использовать моделирование логарифмической биномиальной регрессии, чтобы скорректировать потенциальное остаточное смешение, чтобы оценить влияние ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном на частоту возникновения симптомов легкой ЧМТ. Мы также проведем анализ выживаемости с использованием графиков Каплана-Мейера и регрессионного моделирования пропорциональных рисков Кокса, чтобы оценить скорректированные отношения рисков для эффектов ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном на основные исходы симптомов легкой ЧМТ. Мы также проведем тесты отношения правдоподобия и согласия, чтобы определить и включить конкретные ковариаты для регрессионных моделей и диагностических методов, чтобы оценить общее соответствие модели и правдоподобность предположений модели.
3. Расширенные методы причинно-следственной связи. Мы будем использовать передовые статистические методы, чтобы позволить оценить причинно-следственную связь: (1) инструментальные переменные для оценки эффектов ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном с потенциальным несоблюдением схемы лечения, используя рандомизацию лечения в качестве идеального инструмента;69,70 (2) маргинальное структурное моделирование для учета для изменяющихся во времени искажающих факторов и для оценки прямых и косвенных эффектов в присутствии промежуточных факторов.71-74

Оценка размера выборки. Оценка размера выборки особенно сложна, поскольку ранее не проводилось исследований на людях, измеряющих влияние ингибирования ЦОГ-2 на частоту возникновения легких симптомов ЧМТ. Несмотря на это ограничение, мы будем использовать наличие головной боли через 7–14 дней в качестве бинарного исхода. Оценка размера выборки основана на следующем: (1) 40% ожидаемой частоты головной боли в группе ибупрофена по сравнению с 60% ожидаемой частоты в группе ацетаминофена; (2) использование двусторонних тестов, выполненных на уровне значимости 0,05; (3) степень 0,80 для определения истинной разницы в головной боли между субъектами, получающими ибупрофен, и субъектами, получающими ацетаминофен; и (4) распределение субъектов исследования, получающих ибупрофен, по сравнению с ацетаминофеном один к одному. С учетом этих предположений предполагаемое количество участников исследования, необходимое для статистической оценки ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном для лечения легкой ЧМТ, составляет в общей сложности 214 человек.60 Наш план зарегистрировать более 400 субъектов обеспечит достаточный размер выборки для проведения нашего статистического анализа. Отделение неотложной помощи Северо-западной мемориальной больницы ежегодно оказывает помощь примерно 2000 пациентам с травмами головы легкой степени тяжести.