布洛芬与对乙酰氨基酚治疗轻度创伤性脑损伤的对比 (IVAMTBI)

目标

拟议项目的长期目标是为轻度 TBI 患者开发有效的药物疗法，以改善功能结果。 主要目的是比较布洛芬与对乙酰氨基酚对减轻轻度 TBI 患者脑震荡后症状的短期发展的影响。 我们将进行一项双盲随机临床试验 (RCT)，具体目的是比较等效剂量的布洛芬与对乙酰氨基酚对轻度 TBI 后 7 至 10 天急诊科患者脑震荡症状发生率的影响孤立的闭合性颅脑损伤。 我们研究项目的主要研究假设是，与接受对乙酰氨基酚治疗的患者相比，接受布洛芬治疗的轻度 TBI 患者脑震荡后症状的发生率较低。 拟议的调查是新颖的，因为它将是第一个比较镇痛药物对轻度 TBI 特异性治疗的随机对照试验。

背景

轻度 TBI 的病理生理学。 TBI 是由施加到颅骨的外部机械力导致脑实质损伤引起的。 这种由此产生的脑损伤范围从轻微的暂时性损伤到严重的残疾。 TBI分两个阶段发生：（1）原发性脑损伤发生在对颅骨施加机械力的瞬间，导致脑部撕裂伤、挫伤、血肿和剪切伤； (2) 继发性脑损伤在原发性脑损伤后立即开始，由神经炎症的细胞介导引起。 15,16 轻度 TBI 的主要损伤是剪切力造成的弥漫性轴索损伤，这通常无法通过 CT 脑部扫描识别。 17-20 继发性脑损伤会激活多种细胞通路，这些通路最初是适应性的，但随着过度表达和持续存在而变得病态。 21-23 随着细胞膜储存的花生四烯酸的积累以及环氧合酶 2 (COX-2) 基因表达和酶活性的诱导，这些反应的生化结果会在数小时内产生。 15,16 然后花生四烯酸被 COX-2 酶转化为有害的血管活性前列腺素和自由基，导致神经元细胞死亡（图 1 见附录）。 神经 COX-2 酶活性保持升高 1 至 3 天。 24 神经元损伤的严重程度与 COX-2 过度表达相关，当继发性损伤进一步传播 COX-2 活性时，会导致神经炎症的“恶性循环”。 15,16

COX-2 抑制的潜在影响。 如果 COX-2 过表达导致脑损伤后神经元细胞损伤，那么 COX-2 抑制可能通过两个重要机制提供神经保护作用：(1) 通过减少有害的血管活性前列腺素和自由基合成； (2) 将花生四烯酸分流到产生有益类花生酸的替代途径。 15 这些细胞机制基于过去 30 年多项动物研究的发现，这些研究强烈表明 NSAID 抑制 COX-2 酶作为治疗 TBI 激活的神经炎症的潜在有益作用。 25-35 尽管这些研究检查了不同的 NSAID COX-2 亲和剂并使用了不同的 TBI 动物模型，但他们发现了有益效果的总体共识（即减少前列腺素合成、减少脑水肿、改善认知和运动功能、改善记忆力并减少死亡率）表明 COX-2 抑制可能对轻度 TBI 患者具有镇痛以外的作用。 事实上，COX-2 抑制已被证明对其他类型脑损伤（包括缺血性脑损伤）的动物模型有益。 36-40

如果我们确定布洛芬对轻度 TBI 患者的有益作用并通过验证研究得到证实，那么将制定新的标准和指南来改善这种常见脑损伤的 ED 管理。 未来的研究将详细阐述布洛芬和其他 NSAIDS 对轻度 TBI 和可能的其他形式 TBI 的短期和长期并发症的影响。 发现 NSAIDs 对轻度 TBI 的有益作用可能对战斗相关和运动相关的脑损伤特别有用。

学习规划

将确定研究对象并将其纳入急诊科。 他们只会被跟踪 7 到 14 天。 拟议项目将在一年内完成，任务和里程碑如下： 第 1 个月 - 制定协议，创建数据收集工具和密码本，测试和修改工具，创建电子数据库，培训助手；第 2 个月和第 10 个月——在 ED 环境中确定并招募符合条件的研究对象，创建数据库，输入和编辑数据；第 11 个月和第 12 个月 - 分析数据并解释调查结果，准备论文并将其提交给期刊。

研究设计和参与者。 我们将进行一项双盲随机对照试验，比较布洛芬与对乙酰氨基酚对轻度 TBI 后 7 至 14 天脑震荡后症状发生率的影响。

治疗变量。 治疗变量将是布洛芬 (800 mg TID) 或对乙酰氨基酚 (1000 mg TID) 的等效口服剂量。 布洛芬是一种非选择性 NSAID，可抑制 COX-1 和 COX-2 同工酶。 COX-2 抑制可防止花生四烯酸在脑细胞中转化为血管活性前列腺素和活性氧。 布洛芬的镇痛、解热和抗炎活性主要通过抑制 COX-2.55,56 发挥作用 对乙酰氨基酚是中枢神经系统中两种 COX 同工酶的弱抑制剂，抗炎作用明显弱于非甾体抗炎药。 对乙酰氨基酚不抑制外周组织中的 COX，并且在存在过氧化物时效果较差。 57,58 布洛芬和对乙酰氨基酚经常在急诊室和其他初级保健机构中用于治疗与轻度 TBI 相关的头痛，并且短期使用具有出色的安全性。 事实上，布洛芬和对乙酰氨基酚都已被用于严重创伤性脑损伤儿童的退热治疗。 59 受试者将在急诊室接受第一剂药物治疗，并将在 48 小时内作为门诊患者接受剩余的 5 剂药物治疗。 该时间段是根据识别最大 COX-2 活性的动物模型选择的。 两种药物的准备方式相同，以防止受试者识别治疗方案的类型。 治疗分配将由 NMH 研究药房随机分配，并且对患者和研究人员均不知情。 布洛芬和对乙酰氨基酚在大小、形状、颜色和味道上都相同的药片将实施盲法的标准方法。

数据收集和变量测量。 有关结果和次要研究变量的信息将由研究助理使用标准化数据收集工具获得。 跟进结果评估将在头部受伤后 7 至 14 天通过电话访问进行。 我们将实施准确完整数据收集的最佳实践方法，包括以下内容： (1) 培训助理数据收集方法； (2) 受试者治疗分配的盲法助手； (3) 与助理举行会议，审查数据收集过程和困难。 随访时持续出现轻度 TBI 症状的受试者将被转诊至芝加哥脑震荡诊所康复研究所接受进一步治疗。

研究地点。 西北纪念医院是一所最先进的三级教学医院，占地 200 万平方英尺，拥有 873 个床位，位于芝加哥市中心，是西北大学 Feinberg 医学院附属的初级教学医院。 Northwestern Memorial Hospital Emergency Department 是一个城市、学术、56 张床位的 I 级创伤中心，每年的患者数量超过 85,000 名患者或每天约 230 名患者。 急诊科的工作人员完全由获得委员会认证的急诊医学医师组成，他们还监督 48 名住院医师和 4 名研究员的护理。 报告的急诊科患者总体人口分布如下： 7% 西班牙裔； 2% 亚洲人； 35% 黑色；和 63% 的白色。

统计分析

数据分析计划。 我们将根据美国统计协会统计实践道德指南67、68 进行所有统计分析，包括以下内容：

1. 单变量分析。 我们将首先进行单变量分析，以评估两个治疗组之间潜在的人口统计学和临床​​差异。 我们还将使用方差分析来比较布洛芬与对乙酰氨基酚治疗对轻度 TBI 症状发生率的影响，方法是使用疼痛评分的连续测量值以及疼痛和认知功能的神经 QOL 测量值。
2. 多元分析。 我们将使用对数二项式回归模型来调整潜在的残留混杂，以估计布洛芬与对乙酰氨基酚对轻度 TBI 症状发生率的影响。 我们还将使用 Kaplan-Meier 图和 Cox 比例风险回归模型进行生存分析，以估计布洛芬与对乙酰氨基酚对轻度 TBI 症状主要结果影响的调整后风险比。 我们还将进行似然比和拟合优度检验，以确定并包括回归模型的特定协变量和诊断方法，以评估整体模型拟合和模型假设的合理性。
3. 因果推理的高级方法。 我们将使用先进的统计方法来评估因果关系：(1) 工具变量通过使用治疗随机化作为一个完美的工具来估计布洛芬与对乙酰氨基酚对潜在治疗方案不依从性的影响；69,70 (2) 边际结构模型来说明对于随时间变化的混杂因素，并在存在中间因素的情况下评估直接与间接影响。 71-74

样本量估计。 样本量估计尤其具有挑战性，因为之前没有人类研究测量 COX-2 抑制对轻度 TBI 症状发生率的影响。 尽管有此限制，我们仍将在 7 至 14 天时出现头痛作为二元结果。 样本量估计基于以下内容：(1) 布洛芬组头痛的预期频率为 40%，而对乙酰氨基酚组的预期频率为 60%； (2) 使用显着性水平为 0.05 的双侧检验； (3) 0.80 的功效可检测接受布洛芬与对乙酰氨基酚治疗的受试者之间头痛的真实差异； (4) 接受布洛芬与对乙酰氨基酚的研究对象的一对一分布。 根据这些假设，统计评估布洛芬与对乙酰氨基酚治疗轻度 TBI 所需的估计研究对象总数为 214 名。 60 我们计划招募 400 多名受试者，这将提供足够的样本量来进行我们的统计分析。 西北纪念医院急诊科每年为大约 2,000 名轻度 TBI 头部外伤患者提供护理。