Ibuprofeno versus acetaminofén para el tratamiento de la lesión cerebral traumática leve (IVAMTBI)

OBJETIVOS

El objetivo a largo plazo del proyecto propuesto es desarrollar una terapia farmacológica eficaz para pacientes con TBI leve para mejorar los resultados funcionales. El objetivo principal es comparar los efectos del ibuprofeno versus el paracetamol para reducir los síntomas posteriores a la conmoción cerebral a corto plazo en pacientes con TCE leve. Llevaremos a cabo un ensayo clínico aleatorizado (RCT) doble ciego con el objetivo específico de medir los efectos comparativos de dosis equipotentes de ibuprofeno versus acetaminofén en la incidencia de síntomas de conmoción cerebral que se medirán de 7 a 10 días después de una LCT leve en pacientes del departamento de emergencia con traumatismo craneoencefálico cerrado aislado. La principal hipótesis de estudio de nuestro proyecto de investigación es que los pacientes con TCE leve que reciben tratamiento con ibuprofeno tendrán una menor incidencia de síntomas posconmocionales en comparación con los pacientes tratados con paracetamol. La investigación propuesta es novedosa porque será el primer ECA en comparar medicamentos analgésicos para el tratamiento específico de la LCT leve.

ANTECEDENTES

Fisiopatología del traumatismo craneoencefálico leve. El TBI es el resultado de una fuerza mecánica externa aplicada al cráneo que conduce a un daño cerebral parenquimatoso. Esta lesión cerebral resultante puede variar desde un deterioro temporal leve hasta una discapacidad grave. La TBI ocurre en dos fases: (1) la lesión cerebral primaria ocurre en el momento de la aplicación de fuerza mecánica en el cráneo y da como resultado laceraciones, contusiones, hematomas y lesiones por cizallamiento del cerebro; y (2) la lesión cerebral secundaria comienza inmediatamente después de la lesión cerebral primaria y resulta de la mediación celular de la neuroinflamación.15,16 La lesión principal de la TBI leve es la lesión axonal difusa por fuerzas de cizallamiento que generalmente no se identifica mediante una tomografía computarizada del cerebro.17-20 La lesión cerebral secundaria activa múltiples vías celulares que inicialmente son adaptativas, pero se vuelven patológicas con la sobreexpresión y la persistencia.21-23 Las consecuencias bioquímicas de estas respuestas se desarrollan durante un período de horas con la acumulación de ácido araquidónico de los depósitos de la membrana celular y la inducción de la expresión del gen de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la actividad enzimática.15,16 Luego, el ácido araquidónico se convierte en prostaglandinas vasoactivas perjudiciales y radicales libres mediante la enzima COX-2, lo que conduce a la muerte de las células neuronales (Figura 1, véase el apéndice). La actividad de la enzima COX-2 neuronal permanece elevada durante 1 a 3 días.24 La gravedad de la lesión neuronal se correlaciona con la sobreexpresión de COX-2, lo que da como resultado un "círculo vicioso" de neuroinflamación cuando la lesión secundaria propaga más actividad de COX-2.15,16

Efecto potencial de la inhibición de la COX-2. Si la sobreexpresión de COX-2 causa daño a las células neuronales después de una lesión cerebral, entonces la inhibición de COX-2 puede proporcionar efectos neuroprotectores a través de dos mecanismos importantes: (1) al reducir las prostaglandinas vasoactivas perjudiciales y la síntesis de radicales libres; y (2) derivación del ácido araquidónico por vías alternativas que producen eicosanoides beneficiosos.15 Estos mecanismos celulares se basan en los hallazgos de varios estudios en animales durante los últimos 30 años que sugieren fuertemente los posibles efectos beneficiosos de la inhibición de la enzima COX-2 por parte de los AINE como tratamiento para la neuroinflamación activada por TBI.25-35 Aunque estos estudios examinaron diferentes inhibidores de la COX-2 de AINE y utilizaron diferentes modelos animales de TBI, encontraron un consenso general de efectos beneficiosos (es decir, reducción de la síntesis de prostaglandinas, reducción del edema cerebral, mejora en la función cognitiva y motora, mejoras en la memoria y reducción mortalidad), lo que sugiere que la inhibición de la COX-2 puede tener efectos más allá de la analgesia en pacientes con TCE leve. De hecho, se ha demostrado que la inhibición de la COX-2 es beneficiosa en modelos animales para otros tipos de lesiones cerebrales, incluida la lesión cerebral isquémica.36-40

Si identificamos un efecto beneficioso del ibuprofeno para pacientes con TBI leve que se confirma con estudios de validación, se desarrollarán nuevos estándares y pautas para mejorar el manejo de esta forma común de lesión cerebral en el servicio de urgencias. Se realizarán estudios futuros para elaborar los efectos del ibuprofeno y otros AINE en las complicaciones a corto y largo plazo de la LCT leve y otras posibles formas de LCT. El descubrimiento de un efecto beneficioso de los AINE para la lesión cerebral traumática leve podría ser especialmente útil para las lesiones cerebrales relacionadas con el combate y los deportes.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Los sujetos del estudio serán identificados e inscritos en el departamento de emergencias. Se seguirán por un período de 7 a 14 días únicamente. El proyecto propuesto se completará en un período de un año con las siguientes tareas e hitos: Mes 1: desarrollar un protocolo, crear un instrumento de recopilación de datos y un libro de códigos, probar y modificar el instrumento, crear una base de datos electrónica y capacitar a los asistentes; Meses 2 y 10: identifique e inscriba sujetos de estudio elegibles en el entorno de ED, cree una base de datos, ingrese y edite datos; y Meses 11 y 12: analizar datos e interpretar hallazgos, preparar y enviar artículos a revistas.

Diseño del estudio y participantes. Llevaremos a cabo un ECA doble ciego para comparar los efectos del ibuprofeno versus el paracetamol en la incidencia de síntomas posteriores a la conmoción cerebral medidos de 7 a 14 días después de una LCT leve.

Variable de tratamiento. La variable de tratamiento será dosis orales equipotentes de ibuprofeno (800 mg TID) o paracetamol (1000 mg TID). El ibuprofeno es un AINE no selectivo que inhibe las isoenzimas COX-1 y COX-2. La inhibición de COX-2 evita que el ácido araquidónico se convierta en prostaglandinas vasoactivas y especies reactivas de oxígeno en las células cerebrales. La actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria del ibuprofeno opera principalmente a través de la inhibición de la COX-2.55,56 El paracetamol es un inhibidor deficiente de ambas isoenzimas COX en el SNC y tiene efectos antiinflamatorios significativamente más débiles que los AINE. El paracetamol no inhibe la COX en los tejidos periféricos y es menos efectivo en presencia de peróxidos.57,58 Tanto el ibuprofeno como el paracetamol se prescriben con frecuencia para el dolor de cabeza relacionado con una lesión cerebral traumática leve en el servicio de urgencias y otros entornos de atención primaria y tienen excelentes perfiles de seguridad para el uso a corto plazo. De hecho, tanto el ibuprofeno como el paracetamol se han utilizado para el tratamiento antipirético de niños con traumatismo craneoencefálico grave59. Los sujetos recibirán la primera dosis del medicamento en el servicio de urgencias y se les administrarán las 5 dosis restantes durante 48 horas como pacientes ambulatorios. Este período de tiempo se seleccionó en base a modelos animales que identificaron la actividad máxima de COX-2. Ambos medicamentos se prepararán de forma idéntica para evitar que los sujetos identifiquen el tipo de régimen de tratamiento. La asignación de tratamiento será aleatoria por la farmacia de investigación de NMH y cegada tanto a los pacientes como a los investigadores. Los métodos estándar para el cegamiento se implementarán mediante el uso de tabletas que sean idénticas en tamaño, forma, color y sabor tanto para el ibuprofeno como para el paracetamol.

Toma de Datos y Medición de Variables. Los asistentes de investigación obtendrán información sobre el resultado y las variables secundarias del estudio utilizando instrumentos estandarizados de recopilación de datos. La evaluación de resultados de seguimiento se realizará a través de entrevistas telefónicas de 7 a 14 días después de la lesión en la cabeza. Implementaremos métodos de mejores prácticas para la recopilación de datos precisa y completa, incluidos los siguientes: (1) asistentes de capacitación en métodos de recopilación de datos; (2) cegar a los asistentes sobre la asignación del tratamiento de los sujetos; y (3) realizar reuniones con asistentes para revisar los procesos y dificultades de recopilación de datos. Los sujetos con síntomas persistentes de TBI leve en el momento del seguimiento serán derivados a la Clínica de Conmociones Cerebrales del Instituto de Rehabilitación de Chicago para recibir tratamiento adicional.

Ubicación de la investigación. Northwestern Memorial Hospital es un hospital docente terciario de dos millones de pies cuadrados y 873 camas de última generación en el centro de Chicago que es el principal hospital docente afiliado a la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. El Departamento de Emergencias del Northwestern Memorial Hospital es un centro de traumatología urbano, académico, de 56 camas, de nivel I, con un volumen anual de pacientes de más de 85 000 pacientes por año o aproximadamente 230 pacientes por día. El Departamento de Emergencias cuenta exclusivamente con médicos de medicina de emergencia certificados por la junta que también supervisan la atención de 48 residentes y cuatro becarios. La distribución demográfica informada de la población general de pacientes del Departamento de Emergencias es la siguiente: 7% hispanos; 2% asiático; 35% negro; y 63% Blanco.

ANÁLISIS SATÍSTICO

Plan de análisis de datos. Llevaremos a cabo todos los análisis estadísticos basados ​​en las Pautas éticas para la práctica estadística de la Asociación Estadounidense de Estadística67,68 e incluiremos lo siguiente:

1. Análisis univariados. Primero realizaremos análisis univariados para evaluar las posibles diferencias demográficas y clínicas entre los dos grupos de tratamiento. También utilizaremos ANOVA para comparar los efectos del tratamiento con ibuprofeno versus paracetamol en la incidencia de síntomas leves de TBI utilizando medidas continuas de puntajes de dolor y medidas Neural-QOL de dolor y función cognitiva.
2. Análisis multivariados. Usaremos un modelo de regresión logarítmica binomial para ajustar la posible confusión residual para estimar los efectos del ibuprofeno versus el paracetamol en la incidencia de síntomas leves de TBI. También realizaremos análisis de supervivencia utilizando gráficos de Kaplan-Meier y modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar los índices de riesgo ajustados para los efectos del ibuprofeno versus el acetaminofeno en los resultados principales de los síntomas leves de TBI. También realizaremos pruebas de razón de verosimilitud y bondad de ajuste para identificar e incluir covariables específicas para los modelos de regresión y métodos de diagnóstico para evaluar el ajuste general del modelo y la plausibilidad de los supuestos del modelo.
3. Métodos Avanzados de Inferencia Causal. Usaremos métodos estadísticos avanzados para permitir la evaluación de la causalidad: (1) variables instrumentales para estimar los efectos del ibuprofeno versus el acetaminofeno con posible incumplimiento del régimen de tratamiento mediante el uso de la aleatorización del tratamiento como un instrumento perfecto;69,70 (2) modelos estructurales marginales para tener en cuenta para factores de confusión variables en el tiempo y para evaluar efectos directos versus indirectos en presencia de factores intermedios.71-74

Estimación del tamaño de la muestra. La estimación del tamaño de la muestra es especialmente desafiante porque no hay estudios previos en humanos que midan el efecto de la inhibición de la COX-2 en la incidencia de síntomas leves de TBI. A pesar de esta limitación, utilizaremos la presencia de dolor de cabeza a los 7 a 14 días como resultado binario. La estimación del tamaño de la muestra se basa en lo siguiente: (1) 40 % de frecuencia esperada de dolor de cabeza en el grupo de ibuprofeno versus 60 % de frecuencia esperada en el grupo de acetaminofeno; (2) el uso de pruebas bilaterales realizadas a un nivel de significación de 0,05; (3) una potencia de 0,80 para detectar una verdadera diferencia en el dolor de cabeza entre los sujetos que recibieron ibuprofeno versus acetaminofeno; y (4) distribución uno a uno de los sujetos del estudio que recibieron ibuprofeno versus acetaminofeno. Con estas suposiciones, el número estimado de sujetos de estudio necesarios para evaluar estadísticamente ibuprofeno versus acetaminofeno para el tratamiento de TCE leve es un total de 214 sujetos.60 Nuestro plan para inscribir a más de 400 sujetos proporcionará un tamaño de muestra adecuado para realizar nuestros análisis estadísticos. El Departamento de Emergencias del Northwestern Memorial Hospital brinda atención a alrededor de 2,000 pacientes con lesiones en la cabeza con TBI leve cada año.