Ibuprofen versus acetaminophen for behandling av mild traumatisk hjerneskade (IVAMTBI)

MÅL

Det langsiktige målet med det foreslåtte prosjektet er å utvikle en effektiv farmakologisk terapi for pasienter med mild TBI for å forbedre funksjonelle resultater. Hovedmålet er å sammenligne effekten av ibuprofen versus acetaminophen for å redusere kortsiktige utviklingssymptomer etter hjernerystelse hos pasienter med mild TBI. Vi vil gjennomføre en dobbeltblindet randomisert klinisk studie (RCT) med det spesifikke målet å måle de komparative effektene av ekvipotente doser av ibuprofen versus acetaminophen på forekomsten av hjernerystelsessymptomer som skal måles 7 til 10 dager etter mild TBI hos akuttmottakspasienter med isolert lukket hodeskade. Hovedhypotesen til vårt forskningsprosjekt er at pasienter med mild TBI som behandles med ibuprofen vil ha lavere forekomst av post-hjernerystelse symptomer sammenlignet med pasienter behandlet med acetaminophen. Den foreslåtte undersøkelsen er ny fordi den vil være den aller første RCT som sammenligner smertestillende medisiner for spesifikk behandling av mild TBI.

BAKGRUNN

Patofysiologi ved mild TBI. TBI er et resultat av ekstern mekanisk kraft påført kraniet som fører til parenkymal hjerneskade. Denne resulterende hjerneskaden kan variere fra mild midlertidig svekkelse til alvorlig funksjonshemming. TBI skjer i to faser: (1) primær hjerneskade oppstår i øyeblikket av påføring av mekanisk kraft på kraniet og resulterer i rifter, kontusjoner, hematomer og skjæreskader i hjernen; og (2) sekundær hjerneskade begynner umiddelbart etter den primære hjerneskaden og er et resultat av cellulær mediering av nevroinflammasjon.15,16 Hovedskaden ved mild TBI er diffus aksonal skade fra skjærekrefter som vanligvis ikke identifiseres ved CT-hjerneskanning.17-20 Sekundær hjerneskade aktiverer flere cellulære veier som i utgangspunktet er adaptive, men blir patologiske med overekspresjon og utholdenhet.21-23 De biokjemiske konsekvensene av disse responsene utvikles over en periode på timer med akkumulering av arakidonsyre fra cellulære membranlagre og induksjon av cyklooksygenase-2 (COX-2) genuttrykk og enzymaktivitet.15,16 Arakidonsyre omdannes deretter til skadelige vasoaktive prostanglandiner og frie radikaler av COX-2-enzymet som fører til nevroncelledød (Figur 1 se vedlegg). Nevral COX-2 enzymaktivitet forblir forhøyet i 1 til 3 dager.24 Alvorlighetsgraden av nevronal skade er korrelert til COX-2 overekspresjon som resulterer i en "ond sirkel" av nevroinflammasjon når sekundær skade forplanter ytterligere COX-2 aktivitet.15,16

Potensiell effekt av COX-2-hemming. Hvis COX-2-overekspresjon forårsaker nevroncelleskade etter hjerneskade, kan COX-2-hemming gi nevrobeskyttende effekter gjennom to viktige mekanismer: (1) ved å redusere skadelige vasoaktive prostanglandiner og frie radikalsyntese; og (2) shunting av arakidonsyre ned alternative veier som produserer gunstige eikosanoider.15 Disse cellulære mekanismene er basert på funn fra flere dyrestudier de siste 30 årene som sterkt antyder potensielle fordelaktige effekter av NSAID-hemming av COX-2-enzymet som behandling for TBI-aktivert nevroinflammasjon.25-35 Selv om disse studiene undersøkte forskjellige NSAID COX-2 kinhibitorer og brukte forskjellige dyremodeller av TBI, fant de en generell konsensus om gunstige effekter (dvs. redusert prostaglandinsyntese, redusert hjerneødem, forbedring i kognitiv og motorisk funksjon, forbedringer i hukommelse og redusert dødelighet) som tyder på COX-2-hemming kan ha effekter utover analgesi hos pasienter med mild TBI. Faktisk har COX-2-hemming vist seg å være gunstig for dyremodeller for andre typer hjernefornærmelser, inkludert iskemisk hjerneskade.36-40

Hvis vi identifiserer en gunstig effekt av ibuprofen for pasienter med mild TBI som er bekreftet med valideringsstudier, vil nye standarder og retningslinjer bli utviklet for å forbedre ED-behandlingen av denne vanlige formen for hjerneskade. Fremtidige studier vil bli utført for å utdype effekten av ibuprofen og andre NSAIDS på både kortsiktige og langsiktige komplikasjoner av mild TBI og mulige andre former for TBI. Oppdagelse av en gunstig effekt av NSAIDs for mild TBI kan være spesielt nyttig for kamprelaterte og sportsrelaterte hjerneskader.

STUDERE DESIGN

Studieemner vil bli identifisert og innskrevet i akuttmottaket. De vil bare bli fulgt i en periode på 7 til 14 dager. Det foreslåtte prosjektet vil bli fullført over en ettårsperiode med oppgaver og milepæler som følger: Måned 1 - utvikle protokoll, lage datainnsamlingsinstrument og kodebok, teste og modifisere instrument, lage elektronisk database og trene assistenter; Måned 2 og 10 - identifiser og registrer kvalifiserte studieemner i ED-innstillingen, opprett database, skriv inn og rediger data; og Måned 11 og 12 - analysere data og tolke funn, forberede og sende inn artikler til tidsskrifter.

Studiedesign og deltakere. Vi vil gjennomføre en dobbeltblind RCT for å sammenligne effekten av ibuprofen versus acetaminophen på forekomsten av post-hjernerystelse symptomer målt 7 til 14 dager etter mild TBI.

Behandling Variabel. Behandlingsvariabelen vil være ekvipotente orale doser av enten ibuprofen (800 mg TID) eller acetaminophen (1000 mg TID). Ibuprofen er et ikke-selektivt NSAID som hemmer både COX-1 og COX-2 isoenzymer. COX-2-hemming forhindrer arakidonsyre i å omdannes til vasoaktive prostaglandiner og reaktive oksygenarter i hjernecellen. Den smertestillende, antipyretiske og antiinflammatoriske aktiviteten til ibuprofen virker hovedsakelig gjennom hemming av COX-2.55,56 Paracetamol er en dårlig hemmer av begge COX-isoenzymer i CNS og har betydelig svakere antiinflammatorisk effekt enn NSAIDs. Acetaminophen hemmer ikke COX i perifert vev og er mindre effektivt i nærvær av peroksider.57,58 Både ibuprofen og acetaminophen er ofte foreskrevet for hodepinesmerter relatert til mild TBI i ED og andre primærhelsetjenester og har utmerkede sikkerhetsprofiler for kortvarig bruk. Faktisk har både ibuprofen og acetaminophen blitt brukt til febernedsettende behandling av barn med alvorlig traumatisk hjerneskade.59 Forsøkspersonene vil motta den første medisindosen i akuttmottaket og vil få de resterende 5 dosene for å ta over 48 timer som poliklinisk. Denne tidsperioden ble valgt basert på dyremodeller som identifiserer maksimal COX-2-aktivitet. Begge medikamentene vil være identisk forberedt for å hindre forsøkspersoner i å identifisere typen behandlingsregime. Behandlingsoppdrag vil bli randomisert av NMH forskningsapotek og blindet for både pasientene og utrederne. Standardmetoder for blinding vil bli implementert ved å bruke tabletter som er identiske i størrelse, form, farge og smak for både ibuprofen og paracetamol.

Datainnsamling og variabelmåling. Informasjon om utfall og sekundære studievariabler vil bli innhentet av forskningsassistenter ved bruk av standardiserte datainnsamlingsinstrumenter. Oppfølging av utfallsvurdering vil bli utført gjennom telefonintervjuer 7 til 14 dager etter hodeskade. Vi vil implementere beste praksismetoder for nøyaktig og fullstendig datainnsamling, inkludert følgende: (1) opplæringsassistenter i datainnsamlingsmetoder; (2) blende assistenter til forsøkspersonens behandlingsoppdrag; og (3) gjennomføre møter med assistenter for å gjennomgå datainnsamlingsprosesser og vanskeligheter. Personer med vedvarende milde TBI-symptomer ved oppfølgingstidspunktet vil bli henvist til Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic for videre behandling.

Forskningssted. Northwestern Memorial Hospital er et toppmoderne, to millioner kvadratfot, 873-sengers tertiært undervisningssykehus i sentrum av Chicago, som er det primære undervisningssykehuset tilknyttet Northwestern University Feinberg School of Medicine. Northwestern Memorial Hospital Emergency Department er et urbant, akademisk, 56 senger, nivå I traumesenter med et årlig pasientvolum på over 85 000 pasienter per år eller omtrent 230 pasienter per dag. Legevakten er bemannet utelukkende av styresertifiserte legevakter som også overvåker omsorgen for 48 beboere og fire stipendiater. Den rapporterte demografiske fordelingen av den totale pasientpopulasjonen i akuttmottaket er som følger: 7 % latinamerikanske; 2 % asiatiske; 35 % svart; og 63 % hvit.

SATATISTISKE ANALYSER

Dataanalyseplan. Vi vil gjennomføre alle statistiske analyser basert på American Statistical Association Ethical Guidelines for Statistical Practice67,68 og inkluderer følgende:

1. Univariate analyser. Vi vil først gjennomføre univariate analyser for å vurdere potensielle demografiske og kliniske forskjeller mellom de to behandlingsgruppene. Vi vil også bruke ANOVA for å sammenligne effekten av ibuprofen versus acetaminophenbehandling på forekomsten av milde TBI-symptomer ved å bruke kontinuerlige mål på smerteskår og nevrale-QOL mål på smerte og kognitiv funksjon.
2. Multivariate analyser. Vi vil bruke log binomial regresjonsmodellering for å justere for potensiell gjenværende konfounding for å estimere effekten av ibuprofen versus acetaminophen på forekomsten av milde TBI-symptomer. Vi vil også gjennomføre overlevelsesanalyser ved å bruke Kaplan-Meier-grafer og Cox proporsjonal hazards regresjonsmodellering for å estimere justerte fareforhold for effektene av ibuprofen versus acetaminophen på hovedresultatene av milde TBI-symptomer. Vi vil også gjennomføre likelihood ratio og goodness-of-fit-tester for å identifisere og inkludere spesifikke kovariater for regresjonsmodellene og diagnostiske metoder for å evaluere generell modelltilpasning og plausibilitet av modellantakelser.
3. Avanserte metoder for kausal slutning. Vi vil bruke avanserte statistiske metoder for å tillate vurdering av årsakssammenheng: (1) instrumentelle variabler for å estimere effekten av ibuprofen versus acetaminophen med potensiell avvik fra behandlingsregimet ved å bruke randomisering av behandling som et perfekt instrument;69,70 (2) marginal strukturell modellering for å ta hensyn til for tidsvarierende konfoundere og for å vurdere for direkte versus indirekte effekter i nærvær av mellomliggende faktorer.71-74

Prøvestørrelsesberegning. Estimering av prøvestørrelse er spesielt utfordrende fordi det ikke er noen tidligere studier på mennesker som måler effekten av COX-2-hemming på forekomsten av milde TBI-symptomer. Til tross for denne begrensningen, vil vi bruke tilstedeværelsen av hodepinesmerter etter 7 til 14 dager som et binært resultat. Beregning av prøvestørrelse er basert på følgende: (1) 40 % forventet frekvens av hodepinesmerter i ibuprofengruppen versus 60 % forventet frekvens i acetaminophengruppen; (2) bruk av tosidige tester utført på et signifikansnivå på 0,05; (3) en styrke på 0,80 for å oppdage en reell forskjell i hodepinesmerter mellom personer som får ibuprofen versus acetaminophen; og (4) én til én fordeling av studiepersoner som får ibuprofen versus acetaminophen. Med disse antakelsene er det estimerte antallet studiepersoner som trengs for å statistisk vurdere ibuprofen versus acetaminophen for behandling av mild TBI totalt 214 personer.60 Planen vår om å registrere over 400 forsøkspersoner vil gi en tilstrekkelig utvalgsstørrelse for å gjennomføre våre statistiske analyser. Northwestern Memorial Hospital Emergency Department gir omsorg til rundt 2000 hodeskadde pasienter med mild TBI hvert år.