Ibuprofen versus Paracetamol zur Behandlung von leichten traumatischen Hirnverletzungen (IVAMTBI)

ZIELE

Das langfristige Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist die Entwicklung einer wirksamen pharmakologischen Therapie für Patienten mit leichtem SHT, um die funktionellen Ergebnisse zu verbessern. Das Hauptziel besteht darin, die Wirkungen von Ibuprofen gegenüber Paracetamol zur Verringerung der kurzfristigen Entwicklung von Symptomen nach einer Gehirnerschütterung bei Patienten mit leichtem SHT zu vergleichen. Wir werden eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie (RCT) mit dem spezifischen Ziel durchführen, die vergleichenden Wirkungen von äquipotenten Dosen von Ibuprofen gegenüber Paracetamol auf das Auftreten von Gehirnerschütterungssymptomen zu messen, die 7 bis 10 Tage nach einem leichten SHT bei Patienten in der Notaufnahme gemessen werden isolierte geschlossene Kopfverletzung. Die Hauptstudienhypothese unseres Forschungsprojekts ist, dass Patienten mit leichtem SHT, die mit Ibuprofen behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die mit Paracetamol behandelt werden, eine geringere Inzidenz von Symptomen nach einer Gehirnerschütterung aufweisen. Die vorgeschlagene Untersuchung ist neuartig, da sie die allererste RCT sein wird, die analgetische Medikamente für die spezifische Behandlung von leichtem SHT vergleicht.

HINTERGRUND

Pathophysiologie des leichten TBI. TBI resultiert aus einer externen mechanischen Kraft, die auf den Schädel einwirkt und zu einer parenchymalen Hirnschädigung führt. Diese resultierende Hirnverletzung kann von einer leichten vorübergehenden Beeinträchtigung bis zu einer schweren Behinderung reichen. TBI tritt in zwei Phasen auf: (1) eine primäre Hirnverletzung tritt im Moment der Anwendung mechanischer Kraft auf den Schädel auf und führt zu Schnittwunden, Prellungen, Hämatomen und Scherverletzungen des Gehirns; und (2) die sekundäre Hirnschädigung beginnt unmittelbar nach der primären Hirnschädigung und resultiert aus der zellulären Vermittlung der Neuroinflammation.15,16 Die Hauptverletzung eines leichten TBI ist eine diffuse axonale Verletzung durch Scherkräfte, die normalerweise nicht durch einen CT-Gehirnscan identifiziert wird.17-20 Eine sekundäre Hirnverletzung aktiviert mehrere zelluläre Signalwege, die anfänglich adaptiv sind, aber bei Überexpression und Persistenz pathologisch werden.21-23 Die biochemischen Folgen dieser Reaktionen entwickeln sich über einen Zeitraum von Stunden mit der Akkumulation von Arachidonsäure aus Zellmembranspeichern und der Induktion der Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Genexpression und -Enzymaktivität.15,16 Arachidonsäure wird dann durch das COX-2-Enzym in schädliche vasoaktive Prostanlandine und freie Radikale umgewandelt, was zum Absterben neuronaler Zellen führt (Abbildung 1, siehe Anhang). Die Aktivität des neuralen COX-2-Enzyms bleibt für 1 bis 3 Tage erhöht.24 Die Schwere der neuronalen Schädigung korreliert mit der COX-2-Überexpression, was zu einem „Teufelskreis“ der Neuroinflammation führt, wenn die sekundäre Schädigung weitere COX-2-Aktivität ausbreitet.15,16

Potenzielle Wirkung der COX-2-Hemmung. Wenn die COX-2-Überexpression nach einer Hirnverletzung neuronale Zellschäden verursacht, kann die COX-2-Hemmung durch zwei wichtige Mechanismen neuroprotektive Wirkungen erzielen: (1) durch Reduzierung schädlicher vasoaktiver Prostanlandine und der Synthese freier Radikale; und (2) Umleitung von Arachidonsäure auf alternative Wege, die nützliche Eicosanoide produzieren.15 Diese zellulären Mechanismen basieren auf Erkenntnissen aus mehreren Tierversuchen der letzten 30 Jahre, die stark auf mögliche vorteilhafte Wirkungen der NSAID-Hemmung des COX-2-Enzyms als Behandlung für TBI-aktivierte Neuroinflammation hindeuten.25-35 Obwohl diese Studien verschiedene NSAID-COX-2-K-Inhibitoren untersuchten und verschiedene TBI-Tiermodelle verwendeten, fanden sie einen allgemeinen Konsens über vorteilhafte Wirkungen (d. h. reduzierte Prostaglandinsynthese, reduziertes Hirnödem, Verbesserung der kognitiven und motorischen Funktion, Verbesserungen des Gedächtnisses und reduzierte Sterblichkeit), was darauf hindeutet, dass die COX-2-Hemmung bei Patienten mit leichtem SHT Auswirkungen haben kann, die über die Analgesie hinausgehen. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die COX-2-Hemmung für Tiermodelle für andere Arten von Hirnschädigungen, einschließlich ischämischer Hirnverletzung, von Vorteil ist.36-40

Wenn wir eine vorteilhafte Wirkung von Ibuprofen für Patienten mit leichtem SHT identifizieren, die durch Validierungsstudien bestätigt wird, werden neue Standards und Richtlinien entwickelt, um das ED-Management dieser häufigen Form von Hirnverletzungen zu verbessern. Zukünftige Studien werden durchgeführt, um die Wirkungen von Ibuprofen und anderen NSAIDs sowohl auf die Kurzzeit- als auch auf die Langzeitkomplikationen eines leichten TBI und möglicher anderer Formen von TBI auszuarbeiten. Die Entdeckung einer vorteilhaften Wirkung von NSAIDs bei leichtem SHT könnte besonders nützlich für kampfbedingte und sportbedingte Hirnverletzungen sein.

STUDIENDESIGN

Die Studienteilnehmer werden identifiziert und in die Notaufnahme aufgenommen. Sie werden nur für einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen beobachtet. Das vorgeschlagene Projekt wird über einen Zeitraum von einem Jahr mit den folgenden Aufgaben und Meilensteinen abgeschlossen: Monat 1 - Protokoll entwickeln, Datenerfassungsinstrument und Codebuch erstellen, Instrument testen und modifizieren, elektronische Datenbank erstellen und Assistenten ausbilden; Monate 2 und 10 - Identifizieren und Einschreiben geeigneter Studienteilnehmer in die ED-Umgebung, Erstellen einer Datenbank, Eingeben und Bearbeiten von Daten; und Monate 11 und 12 - Daten analysieren und Ergebnisse interpretieren, Artikel vorbereiten und bei Zeitschriften einreichen.

Studiendesign und Teilnehmer. Wir werden eine doppelblinde RCT durchführen, um die Wirkungen von Ibuprofen im Vergleich zu Paracetamol auf die Häufigkeit von Symptomen nach einer Gehirnerschütterung zu vergleichen, die 7 bis 14 Tage nach einem leichten TBI gemessen wurden.

Behandlungsvariable. Die Behandlungsvariable sind äquipotente orale Dosen von entweder Ibuprofen (800 mg dreimal täglich) oder Paracetamol (1000 mg dreimal täglich). Ibuprofen ist ein nichtselektives NSAID, das sowohl COX-1- als auch COX-2-Isoenzyme hemmt. Die COX-2-Hemmung verhindert, dass sich Arachidonsäure in vasoaktive Prostaglandine und reaktive Sauerstoffspezies in Gehirnzellen umwandelt. Die analgetische, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung von Ibuprofen wirkt hauptsächlich durch die Hemmung von COX-2.55,56 Paracetamol ist ein schlechter Inhibitor beider COX-Isoenzyme im ZNS und hat deutlich schwächere entzündungshemmende Wirkungen als NSAIDs. Paracetamol hemmt COX in peripheren Geweben nicht und ist in Gegenwart von Peroxiden weniger wirksam.57,58 Sowohl Ibuprofen als auch Paracetamol werden häufig bei Kopfschmerzen im Zusammenhang mit einem leichten TBI in der Notaufnahme und anderen Einrichtungen der Primärversorgung verschrieben und haben ausgezeichnete Sicherheitsprofile für die kurzfristige Anwendung. Tatsächlich wurden sowohl Ibuprofen als auch Paracetamol zur fiebersenkenden Behandlung von Kindern mit schweren traumatischen Hirnverletzungen eingesetzt.59 Die Probanden erhalten die erste Medikamentendosis in der Notaufnahme und erhalten die restlichen 5 Dosen, die über 48 Stunden als ambulante Patienten eingenommen werden. Dieser Zeitraum wurde basierend auf Tiermodellen ausgewählt, die die maximale COX-2-Aktivität identifizieren. Beide Medikamente werden identisch hergestellt, um zu verhindern, dass die Probanden die Art des Behandlungsschemas identifizieren. Die Behandlungszuweisung wird von der NMH-Forschungsapotheke randomisiert und sowohl für die Patienten als auch für die Prüfärzte verblindet. Standardmethoden zur Verblindung werden implementiert, indem Tabletten verwendet werden, die in Größe, Form, Farbe und Geschmack sowohl für Ibuprofen als auch für Paracetamol identisch sind.

Datenerhebung und Variablenmessung. Informationen zu Outcome und sekundären Studienvariablen werden von wissenschaftlichen MitarbeiterInnen mit standardisierten Erhebungsinstrumenten erhoben. Die Nachsorge-Ergebnisbewertung wird 7 bis 14 Tage nach der Kopfverletzung durch Telefoninterviews durchgeführt. Wir werden Best-Practice-Methoden für eine genaue und vollständige Datenerfassung implementieren, einschließlich der folgenden: (1) Schulung von Assistenten in Datenerfassungsmethoden; (2) Verblindung von Assistenten für die Behandlungsaufgabe der Versuchspersonen; und (3) Durchführung von Treffen mit Assistenten zur Überprüfung von Datenerfassungsprozessen und Schwierigkeiten. Patienten mit anhaltenden leichten TBI-Symptomen zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung werden zur weiteren Behandlung an das Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic überwiesen.

Forschungsstandort. Das Northwestern Memorial Hospital ist ein hochmodernes, zwei Millionen Quadratfuß großes, 873 Betten umfassendes tertiäres Lehrkrankenhaus in der Innenstadt von Chicago, das das primäre Lehrkrankenhaus ist, das der Northwestern University Feinberg School of Medicine angegliedert ist. Die Notaufnahme des Northwestern Memorial Hospital ist ein städtisches, akademisches Traumazentrum der Stufe I mit 56 Betten und einem jährlichen Patientenaufkommen von über 85.000 Patienten pro Jahr oder etwa 230 Patienten pro Tag. Die Notaufnahme ist ausschließlich mit staatlich geprüften Notärzten besetzt, die auch die Versorgung von 48 Bewohnern und vier Kollegen betreuen. Die gemeldete demografische Verteilung der gesamten Patientenpopulation der Notaufnahme ist wie folgt: 7 % Hispanoamerikaner; 2 % asiatisch; 35 % Schwarz; und 63 % Weiß.

SATATISTISCHE ANALYSEN

Datenanalyseplan. Wir führen alle statistischen Analysen auf der Grundlage der Ethikrichtlinien der American Statistical Association für die statistische Praxis67,68 durch und umfassen Folgendes:

1. Univariate Analysen. Wir werden zunächst univariate Analysen durchführen, um mögliche demografische und klinische Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu bewerten. Wir werden ANOVA auch verwenden, um die Wirkungen der Behandlung mit Ibuprofen im Vergleich zu Paracetamol auf das Auftreten leichter TBI-Symptome zu vergleichen, wobei kontinuierliche Messungen von Schmerzwerten und neurale QOL-Messungen von Schmerz und kognitiver Funktion verwendet werden.
2. Multivariate Analysen. Wir werden ein log-binomiales Regressionsmodell verwenden, um mögliche Restverzerrungen auszugleichen, um die Auswirkungen von Ibuprofen gegenüber Paracetamol auf die Inzidenz leichter SHT-Symptome abzuschätzen. Wir werden auch Überlebensanalysen unter Verwendung von Kaplan-Meier-Diagrammen und Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellierung durchführen, um angepasste Hazard Ratios für die Auswirkungen von Ibuprofen im Vergleich zu Paracetamol auf die Hauptergebnisse leichter SHT-Symptome abzuschätzen. Wir werden auch Likelihood-Ratio- und Goodness-of-Fit-Tests durchführen, um spezifische Kovariaten für die Regressionsmodelle und diagnostischen Methoden zu identifizieren und einzubeziehen, um die allgemeine Anpassung des Modells und die Plausibilität der Modellannahmen zu bewerten.
3. Fortgeschrittene Methoden für kausale Inferenz. Wir werden fortschrittliche statistische Methoden verwenden, um eine Bewertung der Kausalität zu ermöglichen: (1) instrumentelle Variablen zur Abschätzung der Wirkungen von Ibuprofen im Vergleich zu Paracetamol bei potenzieller Nichteinhaltung des Behandlungsschemas, indem die Randomisierung der Behandlung als perfektes Instrument verwendet wird;69,70 (2) marginale strukturelle Modellierung zur Berücksichtigung für zeitvariable Confounder und zur Bewertung von direkten versus indirekten Effekten in Gegenwart von Zwischenfaktoren.71-74

Schätzung der Stichprobengröße. Die Schätzung der Stichprobengröße ist besonders schwierig, da es keine früheren Studien am Menschen gibt, die die Wirkung der COX-2-Hemmung auf das Auftreten leichter SHT-Symptome messen. Ungeachtet dieser Einschränkung verwenden wir das Vorhandensein von Kopfschmerzen nach 7 bis 14 Tagen als binäres Ergebnis. Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf Folgendem: (1) 40 % erwartete Häufigkeit von Kopfschmerzen in der Ibuprofen-Gruppe gegenüber 60 % erwarteter Häufigkeit in der Paracetamol-Gruppe; (2) die Verwendung zweiseitiger Tests, die auf einem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt wurden; (3) eine Potenz von 0,80, um einen echten Unterschied in den Kopfschmerzen zwischen Patienten zu erkennen, die Ibuprofen im Vergleich zu Acetaminophen erhielten; und (4) Eins-zu-Eins-Verteilung von Studiensubjekten, die Ibuprofen gegenüber Acetaminophen erhielten. Mit diesen Annahmen beträgt die geschätzte Anzahl an Studienteilnehmern, die benötigt werden, um Ibuprofen gegenüber Paracetamol für die Behandlung von leichtem SHT statistisch zu bewerten, insgesamt 214 Teilnehmer.60 Unser Plan, über 400 Probanden einzuschreiben, wird eine angemessene Stichprobengröße bieten, um unsere statistischen Analysen durchzuführen. Die Notaufnahme des Northwestern Memorial Hospital versorgt jedes Jahr etwa 2.000 Patienten mit Kopfverletzungen und leichtem SHT.