Ibuprofen versus acetaminophen för behandling av lindrig traumatisk hjärnskada (IVAMTBI)

MÅL

Det långsiktiga målet med det föreslagna projektet är att utveckla en effektiv farmakologisk terapi för patienter med mild TBI för att förbättra funktionella resultat. Huvudsyftet är att jämföra effekterna av ibuprofen kontra paracetamol för att minska den kortsiktiga utvecklingen av symtom efter hjärnskakning hos patienter med mild TBI. Vi kommer att genomföra en dubbelblind randomiserad klinisk studie (RCT) med det specifika syftet att mäta de jämförande effekterna av ekvipotenta doser av ibuprofen kontra paracetamol på förekomsten av hjärnskakningssymtom som ska mätas 7 till 10 dagar efter mild TBI hos akutmottagningspatienter med isolerad sluten huvudskada. Huvudhypotesen för vårt forskningsprojekt är att patienter med mild TBI som behandlas med ibuprofen kommer att ha en lägre förekomst av symtom efter hjärnskakning jämfört med patienter som behandlas med paracetamol. Den föreslagna undersökningen är ny eftersom den kommer att vara den allra första RCT som jämför smärtstillande mediciner för specifik behandling av mild TBI.

BAKGRUND

Patofysiologi av mild TBI. TBI är ett resultat av yttre mekanisk kraft som appliceras på kraniet som leder till parenkymal hjärnskada. Denna resulterande hjärnskada kan variera från mild tillfällig funktionsnedsättning till allvarlig funktionsnedsättning. TBI uppträder i två faser: (1) primär hjärnskada inträffar i ögonblicket för applicering av mekanisk kraft på kraniet och resulterar i skärsår, kontusion, hematom och skjuvskador i hjärnan; och (2) sekundär hjärnskada börjar omedelbart efter den primära hjärnskadan och är resultatet av cellulär mediering av neuroinflammation.15,16 Den huvudsakliga skadan av mild TBI är diffus axonal skada från skjuvkrafter som vanligtvis inte identifieras av CT-hjärnskanning.17-20 Sekundär hjärnskada aktiverar flera cellulära vägar som initialt är adaptiva, men blir patologiska med överuttryck och persistens.21-23 De biokemiska konsekvenserna av dessa svar utvecklas under en period av timmar med ackumulering av arakidonsyra från cellulära membranlager och induktion av cyklooxygenas-2 (COX-2) genuttryck och enzymaktivitet.15,16 Arakidonsyra omvandlas sedan till skadliga vasoaktiva prostanglandiner och fria radikaler av COX-2-enzym vilket leder till neuronal celldöd (Figur 1, se bilaga). Neural COX-2 enzymaktivitet förblir förhöjd i 1 till 3 dagar.24 Allvarligheten av neuronal skada är korrelerad till COX-2-överuttryck vilket resulterar i en "ond cirkel" av neuroinflammation när sekundär skada sprider ytterligare COX-2-aktivitet.15,16

Potentiell effekt av COX-2-hämning. Om COX-2-överuttryck orsakar neuronal cellskada efter hjärnskada, kan COX-2-hämning ge neuroprotektiva effekter genom två viktiga mekanismer: (1) genom att minska skadliga vasoaktiva prostanglandiner och fria radikalsyntes; och (2) shuntning av arakidonsyra längs alternativa vägar som producerar nyttiga eikosanoider.15 Dessa cellulära mekanismer är baserade på fynd från flera djurstudier under de senaste 30 åren som starkt tyder på potentiella fördelaktiga effekter av NSAID-hämning av COX-2-enzymet som behandling för TBI-aktiverad neuroinflammation.25-35 Även om dessa studier undersökte olika NSAID COX-2-kinhibitorer och använde olika djurmodeller av TBI, fann de en övergripande konsensus om fördelaktiga effekter (d.v.s. minskad prostaglandinsyntes, minskat hjärnödem, förbättring av kognitiv och motorisk funktion, förbättringar i minnet och minskad mortalitet) vilket tyder på COX-2-hämning kan ha effekter utöver analgesi hos patienter med mild TBI. Faktum är att COX-2-hämning har visat sig vara fördelaktig för djurmodeller för andra typer av hjärnförolämpningar inklusive ischemisk hjärnskada.36-40

Om vi ​​identifierar en gynnsam effekt av ibuprofen för patienter med mild TBI som bekräftas med valideringsstudier, kommer nya standarder och riktlinjer att utvecklas för att förbättra ED-hanteringen av denna vanliga form av hjärnskada. Framtida studier kommer att genomföras för att utveckla effekterna av ibuprofen och andra NSAID på både kortsiktiga och långvariga komplikationer av mild TBI och möjliga andra former av TBI. Upptäckten av en gynnsam effekt av NSAID för mild TBI kan vara särskilt användbar för stridsrelaterade och sportrelaterade hjärnskador.

STUDERA DESIGN

Studieämnen kommer att identifieras och skrivas in på akutmottagningen. De kommer endast att följas under en period på 7 till 14 dagar. Det föreslagna projektet kommer att slutföras under en ettårsperiod med uppgifter och milstolpar enligt följande: Månad 1 - utveckla protokoll, skapa datainsamlingsinstrument och kodbok, testa och modifiera instrument, skapa elektronisk databas och utbilda assistenter; Månader 2 och 10 - identifiera och registrera kvalificerade studieämnen i ED-inställningen, skapa databas, ange och redigera data; och Månad 11 och 12 - analysera data och tolka resultat, förbereda och skicka in artiklar till tidskrifter.

Studiedesign och deltagare. Vi kommer att genomföra en dubbelblind RCT för att jämföra effekterna av ibuprofen kontra acetaminophen på förekomsten av symtom efter hjärnskakning mätt 7 till 14 dagar efter mild TBI.

Behandlingsvariabel. Behandlingsvariabeln kommer att vara ekvipotenta orala doser av antingen ibuprofen (800 mg tre gånger dagligen) eller paracetamol (1000 mg tre gånger dagligen). Ibuprofen är ett icke-selektivt NSAID som hämmar både COX-1 och COX-2 isoenzymer. COX-2-hämning förhindrar arakidonsyra från att omvandlas till vasoaktiva prostaglandiner och reaktiva syrearter i hjärncellen. Den smärtstillande, febernedsättande och antiinflammatoriska aktiviteten hos ibuprofen verkar huvudsakligen genom hämning av COX-2.55,56 Paracetamol är en dålig hämmare av båda COX-isoenzymer i CNS och har betydligt svagare antiinflammatoriska effekter än NSAID. Paracetamol hämmar inte COX i perifera vävnader och är mindre effektivt i närvaro av peroxider.57,58 Både ibuprofen och acetaminophen ordineras ofta för huvudvärksmärta relaterad till mild TBI i ED och andra primärvårdsinställningar och har utmärkta säkerhetsprofiler för kortvarig användning. Faktum är att både ibuprofen och paracetamol har använts för febernedsättande behandling av barn med allvarlig traumatisk hjärnskada.59 Försökspersonerna kommer att få den första medicindosen på akuten och de återstående 5 doserna kommer att ta över 48 timmar som öppenvård. Denna tidsperiod valdes baserat på djurmodeller som identifierade maximal COX-2-aktivitet. Båda läkemedlen kommer att vara identiskt beredda för att förhindra försökspersoner från att identifiera typen av behandlingsregim. Behandlingsuppdraget kommer att randomiseras av NMHs forskningsapotek och förblindas för både patienter och utredare. Standardmetoder för blindning kommer att implementeras genom att använda tabletter som är identiska i storlek, form, färg och smak för både ibuprofen och paracetamol.

Datainsamling och variabelmätning. Information om utfall och sekundära studievariabler kommer att erhållas av forskarassistenter med hjälp av standardiserade datainsamlingsinstrument. Uppföljning av resultatbedömning kommer att genomföras genom telefonintervjuer 7 till 14 dagar efter huvudskada. Vi kommer att implementera bästa praxis-metoder för korrekt och fullständig datainsamling, inklusive följande: (1) utbildningsassistenter i datainsamlingsmetoder; (2) förblindande assistenter till försökspersonernas behandlingsuppdrag; och (3) genomföra möten med assistenter för att granska datainsamlingsprocesser och svårigheter. Patienter med ihållande milda TBI-symtom vid tidpunkten för uppföljningen kommer att hänvisas till Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic för vidare behandling.

Forskningsplats. Northwestern Memorial Hospital är ett toppmodernt, två miljoner kvadratfot, 873-bäddars tertiärt undervisningssjukhus i centrala Chicago som är det primära undervisningssjukhuset som är anslutet till Northwestern University Feinberg School of Medicine. Northwestern Memorial Hospital Emergency Department är en urban, akademisk, 56 säng, nivå I traumacenter med en årlig patientvolym på över 85 000 patienter per år eller cirka 230 patienter per dag. Akutmottagningen bemannas uteslutande av styrelsecertifierade akutmedicinska läkare som också övervakar vården av 48 invånare och fyra stipendiater. Den rapporterade demografiska fördelningen av den totala patientpopulationen på akutmottagningen är följande: 7 % latinamerikanska; 2 % asiatiska; 35 % svart; och 63 % vit.

SATATISTISKA ANALYSER

Dataanalyser Plan. Vi kommer att utföra alla statistiska analyser baserade på American Statistical Association Ethical Guidelines for Statistical Practice67,68 och inkluderar följande:

1. Univariata analyser. Vi kommer först att genomföra univariata analyser för att bedöma potentiella demografiska och kliniska skillnader mellan de två behandlingsgrupperna. Vi kommer också att använda ANOVA för att jämföra effekterna av behandling med ibuprofen kontra paracetamol på förekomsten av milda TBI-symtom med hjälp av kontinuerliga mätningar av smärtpoäng och Neural-QOL-mått på smärta och kognitiv funktion.
2. Multivariata analyser. Vi kommer att använda log binomial regressionsmodellering för att justera för potentiell kvarvarande confounding för att uppskatta effekterna av ibuprofen kontra acetaminophen på förekomsten av milda TBI-symtom. Vi kommer också att genomföra överlevnadsanalyser med hjälp av Kaplan-Meier-grafer och Cox proportional hazards regressionsmodellering för att uppskatta justerade riskkvoter för effekterna av ibuprofen kontra acetaminophen på de huvudsakliga resultaten av milda TBI-symtom. Vi kommer också att genomföra sannolikhetsförhållandet och goodness-of-fit-tester för att identifiera och inkludera specifika kovariater för regressionsmodellerna och diagnostiska metoder för att utvärdera övergripande modellanpassning och rimligheten av modellantaganden.
3. Avancerade metoder för kausal slutledning. Vi kommer att använda avancerade statistiska metoder för att möjliggöra bedömning av orsakssamband: (1) instrumentella variabler för att uppskatta effekterna av ibuprofen kontra paracetamol med potentiell avvikelse från behandlingsregimen genom att använda randomisering av behandling som ett perfekt instrument; 69,70 (2) marginell strukturell modellering att ta hänsyn till för tidsvarierande konfounders och att bedöma för direkta kontra indirekta effekter i närvaro av mellanliggande faktorer.71-74

Uppskattning av provstorlek. Uppskattning av provstorleken är särskilt utmanande eftersom det inte finns några tidigare humanstudier som mäter effekten av COX-2-hämning på förekomsten av milda TBI-symtom. Trots denna begränsning kommer vi att använda närvaron av huvudvärksmärta efter 7 till 14 dagar som ett binärt resultat. Uppskattning av provstorleken baseras på följande: (1) 40 % förväntad frekvens av huvudvärksmärta i ibuprofengruppen jämfört med 60 % förväntad frekvens i acetaminofengruppen; (2) användning av tvåsidiga test utförda vid en signifikansnivå av 0,05; (3) en styrka på 0,80 för att upptäcka en verklig skillnad i huvudvärksmärta mellan patienter som får ibuprofen kontra acetaminofen; och (4) en till en fördelning av försökspersoner som fick ibuprofen mot paracetamol. Med dessa antaganden är det uppskattade antalet försökspersoner som behövs för att statistiskt bedöma ibuprofen kontra paracetamol för behandling av mild TBI totalt 214 försökspersoner.60 Vår plan att registrera över 400 försökspersoner kommer att ge en tillräcklig urvalsstorlek för att genomföra våra statistiska analyser. Northwestern Memorial Hospital Emergency Department ger vård till cirka 2 000 huvudskadade patienter med mild TBI varje år.