Ibuprofen versus paracetamol voor de behandeling van licht traumatisch hersenletsel (IVAMTBI)

DOELSTELLINGEN

Het langetermijndoel van het voorgestelde project is het ontwikkelen van een effectieve farmacologische therapie voor patiënten met milde TBI om functionele resultaten te verbeteren. Het belangrijkste doel is om de effecten van ibuprofen versus paracetamol te vergelijken voor het verminderen van de symptomen van de ontwikkeling op korte termijn na een hersenschudding bij patiënten met milde TBI. We zullen een dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie (RCT) uitvoeren met als specifiek doel het meten van de vergelijkende effecten van equipotente doses ibuprofen versus paracetamol op de incidentie van hersenschuddingsymptomen, te meten 7 tot 10 dagen na milde TBI bij patiënten op de afdeling spoedeisende hulp met geïsoleerd gesloten hoofdletsel. De belangrijkste onderzoekshypothese van ons onderzoeksproject is dat patiënten met milde TBI die worden behandeld met ibuprofen een lagere incidentie van symptomen na een hersenschudding zullen hebben in vergelijking met patiënten die worden behandeld met paracetamol. Het voorgestelde onderzoek is nieuw omdat het de allereerste RCT zal zijn om pijnstillende medicijnen te vergelijken voor de specifieke behandeling van milde TBI.

ACHTERGROND

Pathofysiologie van milde TBI. TBI is het gevolg van externe mechanische kracht die op de schedel wordt uitgeoefend, wat leidt tot parenchymale hersenbeschadiging. Dit resulterende hersenletsel kan variëren van milde tijdelijke beperkingen tot ernstige invaliditeit. TBI manifesteert zich in twee fasen: (1) primair hersenletsel treedt op op het moment van het uitoefenen van mechanische kracht op de schedel en resulteert in snijwonden, kneuzingen, hematomen en schuifletsels van de hersenen; en (2) secundair hersenletsel begint onmiddellijk na het primaire hersenletsel en is het resultaat van de cellulaire bemiddeling van neuro-inflammatie.15,16 De belangrijkste verwonding van milde TBI is diffuus axonaal letsel door afschuifkrachten dat gewoonlijk niet wordt geïdentificeerd door CT-hersenscan.17-20 Secundair hersenletsel activeert meerdere cellulaire routes die aanvankelijk adaptief zijn, maar pathologisch worden met overexpressie en volharding.21-23 De biochemische gevolgen van deze reacties ontwikkelen zich over een periode van uren met de accumulatie van arachidonzuur uit celmembraanvoorraden en de inductie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) genexpressie en enzymactiviteit.15,16 Arachidonzuur wordt vervolgens door het COX-2-enzym omgezet in schadelijke vasoactieve prostanglandinen en vrije radicalen, wat leidt tot neuronale celdood (Figuur 1, zie bijlage). Neurale COX-2-enzymactiviteit blijft verhoogd gedurende 1 tot 3 dagen.24 De ernst van neuronaal letsel hangt samen met overexpressie van COX-2, wat resulteert in een "vicieuze cirkel" van neuro-ontsteking wanneer secundair letsel verdere COX-2-activiteit voortplant.15,16

Potentieel effect van COX-2-remming. Als COX-2-overexpressie neuronale celbeschadiging veroorzaakt na hersenletsel, dan kan COX-2-remming neuroprotectieve effecten bieden via twee belangrijke mechanismen: (1) door het verminderen van schadelijke vasoactieve prostanglandinen en de synthese van vrije radicalen; en (2) shunting van arachidonzuur via alternatieve paden die gunstige eicosanoïden produceren.15 Deze cellulaire mechanismen zijn gebaseerd op bevindingen uit verschillende dierstudies in de afgelopen 30 jaar die sterk wijzen op mogelijke gunstige effecten van NSAID-remming van het COX-2-enzym als behandeling voor TBI-geactiveerde neuro-inflammatie.25-35 Hoewel deze onderzoeken verschillende NSAID COX-2-remmers onderzochten en verschillende diermodellen van TBI gebruikten, vonden ze een algemene consensus over gunstige effecten (d.w.z. verminderde prostaglandinesynthese, verminderd hersenoedeem, verbetering van de cognitieve en motorische functie, verbetering van het geheugen en verminderde mortaliteit) wat suggereert dat COX-2-remming effecten kan hebben die verder gaan dan analgesie bij patiënten met milde TBI. In feite is aangetoond dat COX-2-remming gunstig is voor diermodellen voor andere soorten hersenbeschadigingen, waaronder ischemisch hersenletsel.36-40

Als we een gunstig effect van ibuprofen voor patiënten met milde TBI identificeren dat wordt bevestigd met validatiestudies, dan zullen nieuwe standaarden en richtlijnen worden ontwikkeld om de ED-behandeling van deze veel voorkomende vorm van hersenletsel te verbeteren. Toekomstige studies zullen worden uitgevoerd om de effecten van ibuprofen en andere NSAID's op zowel de korte- als langetermijncomplicaties van milde TBI en mogelijke andere vormen van TBI uit te werken. Ontdekking van een gunstig effect van NSAID's voor milde TBI zou vooral nuttig kunnen zijn voor hersenletsel in verband met gevechten en sport.

STUDIE ONTWERP

Studieonderwerpen worden geïdentificeerd en ingeschreven op de afdeling spoedeisende hulp. Ze worden slechts gedurende een periode van 7 tot 14 dagen gevolgd. Het voorgestelde project zal over een periode van een jaar worden voltooid met de volgende taken en mijlpalen: Maand 1 - protocol ontwikkelen, instrument voor gegevensverzameling en codeboek maken, instrument testen en aanpassen, elektronische database maken en assistenten opleiden; Maand 2 en 10 - identificeer en schrijf in aanmerking komende proefpersonen in de ED-setting, creëer een database, voer gegevens in en bewerk ze; en maanden 11 en 12 - analyseer gegevens en interpreteer bevindingen, bereid papers voor en dien deze in bij tijdschriften.

Studieontwerp en deelnemers. We zullen een dubbelblinde RCT uitvoeren om de effecten van ibuprofen versus paracetamol op de incidentie van symptomen na een hersenschudding te vergelijken, gemeten 7 tot 14 dagen na milde TBI.

Behandeling variabel. De behandelingsvariabele is equipotente orale doses van ofwel ibuprofen (800 mg driemaal daags) of paracetamol (1000 mg driemaal daags). Ibuprofen is een niet-selectieve NSAID die zowel COX-1- als COX-2-iso-enzymen remt. COX-2-remming voorkomt dat arachidonzuur wordt omgezet in vasoactieve prostaglandinen en reactieve zuurstofspecies in hersencellen. De analgetische, antipyretische en ontstekingsremmende werking van ibuprofen werkt voornamelijk door remming van COX-2.55,56 Acetaminophen is een slechte remmer van beide COX-iso-enzymen in het CZS en heeft aanzienlijk zwakkere ontstekingsremmende effecten dan NSAID's. Paracetamol remt COX niet in perifere weefsels en is minder effectief in aanwezigheid van peroxiden.57,58 Zowel ibuprofen als paracetamol worden vaak voorgeschreven voor hoofdpijn gerelateerd aan milde TBI op de SEH en andere eerstelijnszorginstellingen en hebben uitstekende veiligheidsprofielen voor kortdurend gebruik. In feite zijn zowel ibuprofen als paracetamol gebruikt voor de antipyretische behandeling van kinderen met ernstig traumatisch hersenletsel.59 Proefpersonen krijgen de eerste medicatiedosis op de SEH en krijgen de resterende 5 doses om meer dan 48 uur in te nemen als poliklinische patiënten. Deze tijdsperiode werd geselecteerd op basis van diermodellen die de maximale COX-2-activiteit identificeerden. Beide medicijnen zullen identiek worden bereid om te voorkomen dat proefpersonen het type behandelingsregime identificeren. De behandelingsopdracht wordt gerandomiseerd door de NMH-onderzoeksapotheek en blind voor zowel de patiënten als de onderzoekers. Standaardmethoden voor verblinding zullen worden geïmplementeerd door tabletten te gebruiken die qua grootte, vorm, kleur en smaak identiek zijn voor zowel ibuprofen als paracetamol.

Gegevensverzameling en variabele metingen. Informatie over de uitkomst en secundaire onderzoeksvariabelen zal worden verkregen door onderzoeksassistenten met behulp van gestandaardiseerde gegevensverzamelingsinstrumenten. Follow-up resultaatbeoordeling zal worden uitgevoerd door middel van telefonische interviews op 7 tot 14 dagen na hoofdletsel. We zullen best practice-methoden implementeren voor nauwkeurige en volledige gegevensverzameling, waaronder het volgende: (1) assistenten trainen in methoden voor gegevensverzameling; (2) assistenten verblinden voor de behandelopdracht van de proefpersonen; en (3) het houden van vergaderingen met assistenten om gegevensverzamelingsprocessen en -problemen te bekijken. Proefpersonen met aanhoudende milde TBI-symptomen op het moment van de follow-up zullen voor verdere behandeling worden doorverwezen naar het Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic.

Onderzoek Locatie. Northwestern Memorial Hospital is een state-of-the-art tertiair academisch ziekenhuis van twee miljoen vierkante voet met 873 bedden in het centrum van Chicago, het primaire academische ziekenhuis dat is aangesloten bij de Northwestern University Feinberg School of Medicine. De afdeling Spoedeisende Hulp van het Northwestern Memorial Hospital is een stedelijk, academisch traumacentrum van niveau I met 56 bedden en een jaarlijks patiëntenvolume van meer dan 85.000 patiënten per jaar of ongeveer 230 patiënten per dag. De afdeling spoedeisende hulp wordt uitsluitend bemand door gecertificeerde artsen voor spoedeisende hulp die ook toezicht houden op de zorg van 48 bewoners en vier fellows. De gerapporteerde demografische spreiding van de totale patiëntenpopulatie van de afdeling spoedeisende hulp is als volgt: 7% Latijns-Amerikaans; 2% Aziatisch; 35% zwart; en 63% wit.

SATATISTISCHE ANALYSES

Data Analyse Plan. We zullen alle statistische analyses uitvoeren op basis van de American Statistical Association Ethical Guidelines for Statistical Practice67,68 en omvatten het volgende:

1. Univariate analyses. We zullen eerst univariate analyses uitvoeren om mogelijke demografische en klinische verschillen tussen de twee behandelingsgroepen te beoordelen. We zullen ook ANOVA gebruiken om de effecten van behandeling met ibuprofen versus paracetamol op de incidentie van milde TBI-symptomen te vergelijken met behulp van continue metingen van pijnscores en Neural-QOL-metingen van pijn en cognitieve functie.
2. Multivariate analyses. We zullen log-binominale regressiemodellering gebruiken om te corrigeren voor mogelijke residuele confounding om de effecten van ibuprofen versus paracetamol op de incidentie van milde TBI-symptomen te schatten. We zullen ook overlevingsanalyses uitvoeren met behulp van Kaplan-Meier-grafieken en Cox-regressiemodellering voor proportionele risico's om aangepaste risicoverhoudingen te schatten voor de effecten van ibuprofen versus paracetamol op de belangrijkste uitkomsten van milde TBI-symptomen. We zullen ook waarschijnlijkheidsratio- en goodness-of-fit-tests uitvoeren om specifieke covariabelen voor de regressiemodellen en diagnostische methoden te identificeren en op te nemen om de algehele modelfit en plausibiliteit van modelaannames te evalueren.
3. Geavanceerde methoden voor causale gevolgtrekking. We zullen geavanceerde statistische methoden gebruiken om het oorzakelijk verband te kunnen beoordelen: (1) instrumentele variabelen om de effecten van ibuprofen versus paracetamol te schatten bij mogelijke niet-naleving van het behandelingsregime door randomisatie van de behandeling te gebruiken als een perfect instrument;69,70 (2) marginale structurele modellering om rekening te houden voor in de tijd variërende confounders en om te beoordelen op directe versus indirecte effecten in de aanwezigheid van intermediaire factoren.71-74

Schatting van de steekproefomvang. Het schatten van de steekproefomvang is bijzonder uitdagend omdat er geen eerdere studies bij mensen zijn die het effect van COX-2-remming op de incidentie van milde TBI-symptomen meten. Ondanks deze beperking zullen we de aanwezigheid van hoofdpijn na 7 tot 14 dagen gebruiken als een binaire uitkomst. De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op het volgende: (1) 40% verwachte frequentie van hoofdpijn in de ibuprofengroep versus 60% verwachte frequentie in de paracetamolgroep; (2) het gebruik van tweezijdige toetsen uitgevoerd op een significantieniveau van 0,05; (3) een vermogen van 0,80 om een ​​echt verschil in hoofdpijn te detecteren tussen proefpersonen die ibuprofen versus paracetamol kregen; en (4) één-op-één verdeling van proefpersonen die ibuprofen versus paracetamol kregen. Met deze veronderstellingen is het geschatte aantal proefpersonen dat nodig is om ibuprofen versus paracetamol statistisch te beoordelen voor de behandeling van milde TBI in totaal 214 proefpersonen.60 Ons plan om meer dan 400 proefpersonen in te schrijven zal voldoende steekproefomvang opleveren om onze statistische analyses uit te voeren. De afdeling spoedeisende hulp van het Northwestern Memorial Hospital biedt elk jaar zorg aan ongeveer 2.000 hoofdgewonde patiënten met milde TBI.