Ibuprofen kontra acetaminofen w leczeniu łagodnego urazowego uszkodzenia mózgu (IVAMTBI)

CELE

Długoterminowym celem proponowanego projektu jest opracowanie skutecznej terapii farmakologicznej dla pacjentów z łagodnym TBI w celu poprawy wyników funkcjonalnych. Głównym celem jest porównanie wpływu ibuprofenu i acetaminofenu na zmniejszenie krótkoterminowych objawów rozwojowych po wstrząśnieniu mózgu u pacjentów z łagodnym TBI. Przeprowadzimy randomizowane badanie kliniczne (RCT) z podwójnie ślepą próbą, którego szczególnym celem będzie zmierzenie porównawczego wpływu równoważnych dawek ibuprofenu w porównaniu z acetaminofenem na częstość występowania objawów wstrząsu mózgu, które będą mierzone 7 do 10 dni po łagodnym TBI u pacjentów oddziałów ratunkowych z izolowany zamknięty uraz głowy. Główną hipotezą badawczą naszego projektu badawczego jest to, że pacjenci z łagodnym TBI leczeni ibuprofenem będą mieli mniejszą częstość występowania objawów po wstrząśnieniu mózgu w porównaniu z pacjentami leczonymi acetaminofenem. Proponowane badanie jest nowatorskie, ponieważ będzie pierwszym RCT porównującym leki przeciwbólowe do swoistego leczenia łagodnego TBI.

TŁO

Patofizjologia łagodnego TBI. TBI wynika z zewnętrznej siły mechanicznej przyłożonej do czaszki, co prowadzi do uszkodzenia miąższu mózgu. Wynikowe uszkodzenie mózgu może wahać się od łagodnego tymczasowego upośledzenia do ciężkiego kalectwa. TBI przebiega w dwóch fazach: (1) pierwotne uszkodzenie mózgu następuje w momencie przyłożenia siły mechanicznej do czaszki i skutkuje skaleczeniami, stłuczeniami, krwiakami i urazami ścinającymi mózgu; oraz (2) wtórne uszkodzenie mózgu rozpoczyna się natychmiast po pierwotnym uszkodzeniu mózgu i wynika z komórkowej mediacji zapalenia nerwów.15,16 Głównym uszkodzeniem łagodnego TBI jest rozproszone uszkodzenie aksonów spowodowane siłami ścinającymi, które zwykle nie jest identyfikowane za pomocą tomografii komputerowej mózgu.17-20 Wtórne uszkodzenie mózgu aktywuje wiele szlaków komórkowych, które początkowo są adaptacyjne, ale stają się patologiczne wraz z nadekspresją i trwałością.21-23 Biochemiczne konsekwencje tych odpowiedzi rozwijają się w ciągu kilku godzin wraz z akumulacją kwasu arachidonowego z zapasów błony komórkowej oraz indukcją ekspresji genu cyklooksygenazy-2 (COX-2) i aktywności enzymatycznej.15,16 Kwas arachidonowy jest następnie przekształcany przez enzym COX-2 w szkodliwe wazoaktywne prostanglandyny i wolne rodniki, co prowadzi do śmierci komórek nerwowych (ryc. 1, patrz załącznik). Aktywność neuronalnego enzymu COX-2 pozostaje podwyższona przez 1 do 3 dni.24 Nasilenie uszkodzenia neuronów jest skorelowane z nadekspresją COX-2, co powoduje „błędne koło” zapalenia nerwów, gdy wtórne uszkodzenie propaguje dalszą aktywność COX-2.15,16

Potencjalny efekt hamowania COX-2. Jeśli nadekspresja COX-2 powoduje uszkodzenie komórek nerwowych po uszkodzeniu mózgu, to hamowanie COX-2 może zapewnić działanie neuroprotekcyjne poprzez dwa ważne mechanizmy: (1) poprzez zmniejszenie szkodliwych wazoaktywnych prostanglandyn i syntezy wolnych rodników; oraz (2) przetaczanie kwasu arachidonowego wzdłuż alternatywnych szlaków, które wytwarzają korzystne eikozanoidy.15 Te mechanizmy komórkowe opierają się na wynikach kilku badań na zwierzętach w ciągu ostatnich 30 lat, które zdecydowanie sugerują potencjalne korzystne efekty hamowania enzymu COX-2 przez NLPZ w leczeniu zapalenia nerwów aktywowanego przez TBI.25-35 Chociaż w badaniach tych zbadano różne inhibitory NLPZ COX-2 i wykorzystano różne modele zwierzęce TBI, stwierdzono ogólny konsensus co do korzystnych efektów (tj. zmniejszona synteza prostaglandyn, zmniejszony obrzęk mózgu, poprawa funkcji poznawczych i motorycznych, poprawa pamięci i zmniejszenie śmiertelność) sugerujące, że hamowanie COX-2 może mieć skutki wykraczające poza analgezję u pacjentów z łagodnym TBI. W rzeczywistości wykazano, że inhibicja COX-2 jest korzystna dla modeli zwierzęcych w przypadku innych rodzajów urazów mózgu, w tym niedokrwiennego uszkodzenia mózgu.36-40

Jeśli zidentyfikujemy korzystny wpływ ibuprofenu na pacjentów z łagodnym TBI, który zostanie potwierdzony badaniami walidacyjnymi, wówczas zostaną opracowane nowe standardy i wytyczne w celu poprawy zarządzania ED w tej powszechnej formie uszkodzenia mózgu. Przyszłe badania zostaną przeprowadzone w celu opracowania wpływu ibuprofenu i innych NLPZ na zarówno krótkoterminowe, jak i długoterminowe powikłania łagodnego TBI i możliwych innych form TBI. Odkrycie korzystnego wpływu NLPZ na łagodne TBI może być szczególnie przydatne w urazach mózgu związanych z walką i sportem.

PROJEKT BADANIA

Osoby badane zostaną zidentyfikowane i zapisane na oddziale ratunkowym. Będą obserwowani tylko przez okres od 7 do 14 dni. Proponowany projekt zostanie zrealizowany w okresie jednego roku z następującymi zadaniami i kamieniami milowymi: Miesiąc 1 - opracowanie protokołu, stworzenie instrumentu do gromadzenia danych i książki kodów, przetestowanie i modyfikacja instrumentu, stworzenie elektronicznej bazy danych i szkolenie asystentów; Miesiące 2 i 10 - identyfikuj i zapisuj kwalifikujące się osoby badane na SOR, twórz bazę danych, wprowadzaj i edytuj dane; oraz Miesiące 11 i 12 - analizować dane i interpretować wyniki, przygotowywać i przesyłać artykuły do ​​czasopism.

Projekt badania i uczestnicy. Przeprowadzimy RCT z podwójnie ślepą próbą, aby porównać wpływ ibuprofenu i acetaminofenu na częstość występowania objawów po wstrząśnieniu mózgu mierzonych od 7 do 14 dni po łagodnym TBI.

Zmienna leczenia. Zmienną leczenia będą równoważne dawki doustne ibuprofenu (800 mg trzy razy na dobę) lub acetaminofenu (1000 mg trzy razy na dobę). Ibuprofen jest nieselektywnym NLPZ, który hamuje zarówno izoenzymy COX-1, jak i COX-2. Hamowanie COX-2 zapobiega przekształcaniu się kwasu arachidonowego w wazoaktywne prostaglandyny i reaktywne formy tlenu w komórkach mózgowych. Działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne ibuprofenu polega głównie na hamowaniu COX-2.55,56 Acetaminofen jest słabym inhibitorem obu izoenzymów COX w OUN i ma znacznie słabsze działanie przeciwzapalne niż NLPZ. Acetaminofen nie hamuje COX w tkankach obwodowych i jest mniej skuteczny w obecności nadtlenków.57,58 Zarówno ibuprofen, jak i acetaminofen są często przepisywane na ból głowy związany z łagodnym TBI na oddziałach ratunkowych i innych placówkach podstawowej opieki zdrowotnej i mają doskonałe profile bezpieczeństwa przy krótkotrwałym stosowaniu. W rzeczywistości zarówno ibuprofen, jak i acetaminofen były stosowane w leczeniu przeciwgorączkowym dzieci z ciężkim urazowym uszkodzeniem mózgu.59 Pacjenci otrzymają pierwszą dawkę leku na SOR, a pozostałe 5 dawek otrzymają w ciągu 48 godzin jako pacjenci ambulatoryjni. Ten okres czasu wybrano na podstawie modeli zwierzęcych identyfikujących maksymalną aktywność COX-2. Oba leki będą przygotowywane identycznie, aby uniemożliwić pacjentom określenie rodzaju schematu leczenia. Przydział leczenia zostanie losowo przydzielony przez aptekę badawczą NMH i zaślepiony zarówno dla pacjentów, jak i badaczy. Standardowe metody zaślepiania zostaną wdrożone przy użyciu tabletek, które są identyczne pod względem wielkości, kształtu, koloru i smaku zarówno dla ibuprofenu, jak i acetaminofenu.

Zbieranie danych i pomiary zmiennych. Informacje dotyczące wyniku i drugorzędnych zmiennych badawczych będą uzyskiwane przez asystentów badawczych przy użyciu standardowych narzędzi do gromadzenia danych. Dalsza ocena wyników zostanie przeprowadzona za pomocą wywiadów telefonicznych w 7 do 14 dni po urazie głowy. Wdrożymy metody najlepszych praktyk w zakresie dokładnego i kompletnego gromadzenia danych, w tym: (1) szkolenie asystentów w zakresie metod gromadzenia danych; (2) zaślepienie asystentów przydzielonych do leczenia pacjentów; oraz (3) prowadzenie spotkań z asystentami w celu przeglądu procesów gromadzenia danych i trudności. Pacjenci z utrzymującymi się łagodnymi objawami TBI w czasie obserwacji zostaną skierowani do Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic w celu dalszego leczenia.

Lokalizacja badań. Northwestern Memorial Hospital to najnowocześniejszy szpital szkolnictwa wyższego o powierzchni dwóch milionów stóp kwadratowych i 873 łóżkach w centrum Chicago, który jest głównym szpitalem klinicznym powiązanym z Northwestern University Feinberg School of Medicine. Oddział ratunkowy Northwestern Memorial Hospital jest miejskim, akademickim, 56-łóżkowym ośrodkiem urazowym poziomu I, w którym rocznie przyjmuje się ponad 85 000 pacjentów lub około 230 pacjentów dziennie. Oddział ratunkowy jest obsługiwany wyłącznie przez lekarzy medycyny ratunkowej z certyfikatem zarządu, którzy nadzorują również opiekę nad 48 mieszkańcami i czterema stypendystami. Zgłoszony rozkład demograficzny ogólnej populacji pacjentów Oddziału Ratunkowego przedstawia się następująco: 7% Latynosów; 2% azjatyckie; 35% Czarny; i 63% biały.

ANALIZY STATYSTYCZNE

Plan analiz danych. Przeprowadzimy wszystkie analizy statystyczne w oparciu o wytyczne etyczne dotyczące praktyki statystycznej Amerykańskiego Stowarzyszenia Statystycznego67,68 i uwzględnimy następujące elementy:

1. Analizy jednowymiarowe. Najpierw przeprowadzimy analizy jednowymiarowe, aby ocenić potencjalne różnice demograficzne i kliniczne między dwiema grupami leczenia. Zastosujemy również ANOVA do porównania wpływu leczenia ibuprofenem i acetaminofenem na częstość występowania łagodnych objawów TBI przy użyciu ciągłych pomiarów punktacji bólu oraz pomiarów bólu i funkcji poznawczych Neural-QOL.
2. Analizy wielowymiarowe. Zastosujemy modelowanie regresji logarytmicznej dwumianowej, aby dostosować się do potencjalnych resztkowych zakłóceń, aby oszacować wpływ ibuprofenu w porównaniu z acetaminofenem na częstość występowania łagodnych objawów TBI. Przeprowadzimy również analizy przeżycia za pomocą wykresów Kaplana-Meiera i modelowania regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, aby oszacować skorygowane współczynniki ryzyka dla wpływu ibuprofenu w porównaniu z acetaminofenem na główne wyniki łagodnych objawów TBI. Przeprowadzimy również testy ilorazu wiarygodności i dobroci dopasowania, aby zidentyfikować i uwzględnić określone współzmienne dla modeli regresji i metod diagnostycznych w celu oceny ogólnego dopasowania modelu i wiarygodności założeń modelu.
3. Zaawansowane metody wnioskowania przyczynowego. Wykorzystamy zaawansowane metody statystyczne, aby umożliwić ocenę związku przyczynowego: (1) zmienne instrumentalne do oszacowania wpływu ibuprofenu w porównaniu z acetaminofenem z potencjalnym nieprzestrzeganiem schematu leczenia, wykorzystując randomizację leczenia jako doskonałe narzędzie;69,70 (2) marginalne modelowanie strukturalne w celu uwzględnienia dla czynników zakłócających zmieniających się w czasie oraz do oceny skutków bezpośrednich i pośrednich w obecności czynników pośrednich.71-74

Szacowanie wielkości próbki. Oszacowanie wielkości próby jest szczególnie trudne, ponieważ nie ma wcześniejszych badań na ludziach mierzących wpływ hamowania COX-2 na częstość występowania łagodnych objawów TBI. Niezależnie od tego ograniczenia, jako wynik binarny wykorzystamy obecność bólu głowy po 7 do 14 dniach. Oszacowanie wielkości próby opiera się na następujących czynnikach: (1) 40% oczekiwanej częstości bólu głowy w grupie ibuprofenu w porównaniu z 60% oczekiwanej częstości występowania bólu głowy w grupie acetaminofenu; (2) zastosowanie testów dwustronnych wykonanych na poziomie istotności 0,05; (3) moc 0,80 do wykrycia rzeczywistej różnicy w bólu głowy między osobnikami otrzymującymi ibuprofen w porównaniu z acetaminofenem; oraz (4) rozkład jeden do jednego badanych osób otrzymujących ibuprofen w porównaniu z acetaminofenem. Przy tych założeniach szacunkowa liczba uczestników badania potrzebnych do statystycznej oceny ibuprofenu w porównaniu z acetaminofenem w leczeniu łagodnego TBI wynosi łącznie 214 pacjentów.60 Nasz plan zapisania ponad 400 osób zapewni odpowiednią wielkość próby do przeprowadzenia naszych analiz statystycznych. Oddział ratunkowy Northwestern Memorial Hospital każdego roku zapewnia opiekę około 2000 pacjentów z urazami głowy i łagodnym TBI.