Ibuprofen versus acetaminofen pro léčbu mírného traumatického poranění mozku (IVAMTBI)

CÍLE

Dlouhodobým cílem navrhovaného projektu je vyvinout účinnou farmakologickou terapii pro pacienty s mírnou TBI za účelem zlepšení funkčních výsledků. Hlavním cílem je porovnat účinky ibuprofenu oproti acetaminofenu na snížení krátkodobých příznaků po otřesu mozku u pacientů s mírnou TBI. Provedeme dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii (RCT) se specifickým cílem změřit srovnávací účinky ekvipotentních dávek ibuprofenu versus acetaminofenu na výskyt příznaků otřesu mozku, které budou měřeny 7 až 10 dní po mírném TBI u pacientů na pohotovosti s izolované uzavřené poranění hlavy. Hlavní studijní hypotézou našeho výzkumného projektu je, že pacienti s mírnou TBI, kteří jsou léčeni ibuprofenem, budou mít nižší výskyt pootřesových příznaků ve srovnání s pacienty léčenými acetaminofenem. Navrhovaný výzkum je nový, protože to bude úplně první RCT, která srovnává analgetická medikace pro specifickou léčbu mírné TBI.

POZADÍ

Patofyziologie mírné TBI. TBI je výsledkem vnější mechanické síly aplikované na lebku vedoucí k poškození parenchymu mozku. Toto výsledné poškození mozku se může pohybovat od mírného dočasného poškození až po těžké postižení. TBI probíhá ve dvou fázích: (1) primární poranění mozku nastává v okamžiku aplikace mechanické síly na lebku a má za následek tržné rány, pohmožděniny, hematomy a střihová poranění mozku; a (2) sekundární poranění mozku začíná bezprostředně po primárním poranění mozku a je výsledkem buněčného zprostředkování neurozánětu.15,16 Hlavním poraněním mírné TBI je difuzní axonální poranění způsobené střižnými silami, které není obvykle identifikováno CT skenem mozku.17-20 Sekundární poranění mozku aktivuje mnohočetné buněčné dráhy, které jsou zpočátku adaptivní, ale stávají se patologickými s nadměrnou expresí a persistencí.21-23 Biochemické důsledky těchto reakcí se vyvíjejí během několika hodin s akumulací kyseliny arachidonové ze zásob buněčných membrán a indukcí exprese genu cyklooxygenázy-2 (COX-2) a enzymové aktivity.15,16 Kyselina arachidonová je poté pomocí enzymu COX-2 přeměněna na škodlivé vazoaktivní prostanglandiny a volné radikály, což vede k smrti neuronových buněk (obrázek 1 viz příloha). Aktivita neurálního enzymu COX-2 zůstává zvýšená po dobu 1 až 3 dnů.24 Závažnost neuronálního poškození koreluje s nadměrnou expresí COX-2, která má za následek "začarovaný kruh" neurozánětu, když sekundární poškození propaguje další aktivitu COX-2.15,16

Potenciální účinek inhibice COX-2. Jestliže nadměrná exprese COX-2 způsobí poškození neuronálních buněk po poranění mozku, pak inhibice COX-2 může poskytnout neuroprotektivní účinky prostřednictvím dvou důležitých mechanismů: (1) snížením škodlivých vazoaktivních prostanglandinů a syntézy volných radikálů; a (2) posun kyseliny arachidonové dolů alternativními cestami, které produkují prospěšné eikosanoidy.15 Tyto buněčné mechanismy jsou založeny na zjištěních z několika studií na zvířatech za posledních 30 let, které silně naznačují potenciální příznivé účinky inhibice enzymu COX-2 NSAID jako léčby neurozánětu aktivovaného TBI.25-35 Přestože tyto studie zkoumaly různé kinhibitory NSAID COX-2 a využívaly různé zvířecí modely TBI, nalezly celkový konsenzus příznivých účinků (tj. snížená syntéza prostaglandinů, snížený edém mozku, zlepšení kognitivních a motorických funkcí, zlepšení paměti a snížení mortalita), což naznačuje, že inhibice COX-2 může mít u pacientů s mírným TBI účinky přesahující analgezii. Ve skutečnosti se ukázalo, že inhibice COX-2 je prospěšná pro zvířecí modely pro jiné typy mozkových inzultů, včetně ischemického poškození mozku.36-40

Pokud identifikujeme příznivý účinek ibuprofenu u pacientů s mírnou TBI, který bude potvrzen validačními studiemi, budou vyvinuty nové standardy a pokyny ke zlepšení léčby ED u této běžné formy poranění mozku. Budou provedeny budoucí studie, aby se propracovaly účinky ibuprofenu a dalších NSAID na krátkodobé i dlouhodobé komplikace mírné TBI a možných dalších forem TBI. Objev příznivého účinku NSAID na mírné TBI by mohl být zvláště užitečný u zranění mozku souvisejících s bojem a sportem.

STUDOVAT DESIGN

Studijní subjekty budou identifikovány a zapsány na oddělení urgentního příjmu. Budou sledováni pouze po dobu 7 až 14 dnů. Navržený projekt bude dokončen v průběhu jednoho roku s následujícími úkoly a milníky: 1. měsíc - vyvinout protokol, vytvořit nástroj pro sběr dat a číselník, otestovat a upravit nástroj, vytvořit elektronickou databázi a vyškolit asistenty; 2. a 10. měsíc - identifikovat a zapsat způsobilé studijní předměty v nastavení ED, vytvořit databázi, zadávat a upravovat data; a 11. a 12. měsíc - analyzovat data a interpretovat poznatky, připravovat a předkládat články do časopisů.

Návrh studie a účastníci. Provedeme dvojitě zaslepenou RCT, abychom porovnali účinky ibuprofenu oproti acetaminofenu na výskyt příznaků po otřesu mozku měřených 7 až 14 dní po mírném TBI.

Léčebná proměnná. Léčebnou proměnnou budou ekvipotentní orální dávky buď ibuprofenu (800 mg třikrát denně) nebo acetaminofenu (1000 mg třikrát denně). Ibuprofen je neselektivní NSAID, které inhibuje izoenzymy COX-1 i COX-2. Inhibice COX-2 zabraňuje přeměně kyseliny arachidonové na vazoaktivní prostaglandiny a reaktivní formy kyslíku v mozkových buňkách. Analgetická, antipyretická a protizánětlivá aktivita ibuprofenu působí hlavně prostřednictvím inhibice COX-2.55,56 Acetaminofen je slabým inhibitorem obou izoenzymů COX v CNS a má výrazně slabší protizánětlivé účinky než NSA. Acetaminofen neinhibuje COX v periferních tkáních a je méně účinný v přítomnosti peroxidů.57,58 Jak ibuprofen, tak acetaminofen jsou často předepisovány pro bolesti hlavy související s mírnou TBI na ED a v jiných prostředích primární péče a mají vynikající bezpečnostní profily pro krátkodobé použití. Ve skutečnosti byly ibuprofen i acetaminofen používány k antipyretické léčbě dětí s těžkým traumatickým poraněním mozku.59 Subjekty dostanou první dávku léku na ED a bude jim podáno zbývajících 5 dávek, které budou užívat po dobu 48 hodin jako ambulantní pacienti. Toto časové období bylo vybráno na základě zvířecích modelů identifikujících maximální aktivitu COX-2. Obě léčiva budou identicky připravena, aby se zabránilo subjektům identifikovat typ léčebného režimu. Přiřazení léčby bude randomizováno výzkumnou lékárnou NMH a zaslepeno jak pro pacienty, tak pro vyšetřovatele. Standardní metody pro zaslepení budou implementovány pomocí tablet, které jsou stejné velikosti, tvaru, barvy a chuti pro ibuprofen i acetaminofen.

Sběr dat a měření proměnných. Informace o výstupních a sekundárních studijních proměnných budou výzkumní asistenti získávat pomocí standardizovaných nástrojů sběru dat. Následné hodnocení výsledku bude provedeno prostřednictvím telefonických rozhovorů 7 až 14 dnů po poranění hlavy. Zavedeme metody nejlepší praxe pro přesný a úplný sběr dat, včetně následujících: (1) školení asistentů v metodách sběru dat; (2) oslepující asistenty k ošetřování subjektů; a (3) pořádání schůzek s asistenty za účelem přezkoumání procesů sběru dat a potíží. Subjekty s přetrvávajícími mírnými symptomy TBI v době sledování budou odeslány na kliniku pro léčbu otřesů mozku Rehabilitation Institute of Chicago k další léčbě.

Místo výzkumu. Northwestern Memorial Hospital je nejmodernější, 2 miliony čtverečních stop, terciární fakultní nemocnice s 873 lůžky v centru Chicaga, která je primární fakultní nemocnicí přidruženou k Northwestern University Feinberg School of Medicine. Pohotovostní oddělení Northwestern Memorial Hospital je městské, akademické, traumatologické centrum I. úrovně s 56 lůžky s ročním objemem pacientů více než 85 000 pacientů za rok nebo přibližně 230 pacientů za den. Na oddělení urgentního příjmu pracují výhradně atestovaní lékaři urgentní medicíny, kteří zároveň dohlížejí na péči o 48 rezidentů a čtyři kolegy. Hlášená demografická distribuce celkové populace pacientů na oddělení urgentního příjmu je následující: 7 % Hispánců; 2 % asijských; 35 % černá; a 63 % bílé.

STATISTICKÉ ANALÝZY

Plán analýzy dat. Všechny statistické analýzy provedeme na základě etických pokynů Americké statistické asociace pro statistickou praxi67,68 a budou zahrnovat následující:

1. Jednorozměrné analýzy. Nejprve provedeme jednorozměrné analýzy, abychom vyhodnotili potenciální demografické a klinické rozdíly mezi těmito dvěma léčebnými skupinami. ANOVA také použijeme k porovnání účinků léčby ibuprofenem versus acetaminofenem na výskyt mírných příznaků TBI pomocí kontinuálních měření skóre bolesti a měření neurální-QOL bolesti a kognitivních funkcí.
2. Vícerozměrné analýzy. Použijeme log binomické regresní modelování k úpravě na potenciální reziduální zmatení, abychom odhadli účinky ibuprofenu oproti acetaminofenu na výskyt mírných příznaků TBI. Provedeme také analýzy přežití pomocí Kaplan-Meierových grafů a Coxova regresního modelování proporcionálních rizik, abychom odhadli upravené poměry rizik pro účinky ibuprofenu versus acetaminofenu na hlavní výsledky mírných příznaků TBI. Provedeme také testy poměru pravděpodobnosti a dobré shody, abychom identifikovali a zahrnuli specifické kovariáty pro regresní modely a diagnostické metody pro vyhodnocení celkové shody modelu a věrohodnosti předpokladů modelu.
3. Pokročilé metody kauzální inference. Použijeme pokročilé statistické metody, abychom umožnili posouzení příčinných souvislostí: (1) instrumentální proměnné k odhadu účinků ibuprofenu versus acetaminofenu s potenciálním nedodržením léčebného režimu pomocí randomizace léčby jako dokonalého nástroje;69,70 (2) marginální strukturální modelování k zohlednění pro časově proměnlivé zkreslovače a pro posouzení přímých versus nepřímých účinků za přítomnosti přechodných faktorů.71-74

Odhad velikosti vzorku. Odhad velikosti vzorku je obzvláště náročný, protože neexistují žádné předchozí studie na lidech, které by měřily účinek inhibice COX-2 na výskyt mírných symptomů TBI. Bez ohledu na toto omezení použijeme přítomnost bolesti hlavy po 7 až 14 dnech jako binární výsledek. Odhad velikosti vzorku je založen na následujícím: (1) 40% očekávaná frekvence bolesti hlavy ve skupině s ibuprofenem versus 60% očekávaná frekvence ve skupině s acetaminofenem; (2) použití oboustranných testů provedených na hladině významnosti 0,05; (3) síla 0,80 pro detekci skutečného rozdílu v bolesti hlavy mezi subjekty užívajícími ibuprofen oproti acetaminofenu; a (4) distribuce jedna ku jedné studovaných subjektů dostávajících ibuprofen versus acetaminofen. S těmito předpoklady je odhadovaný počet subjektů studie potřebných ke statistickému posouzení ibuprofenu versus acetaminofenu pro léčbu mírné TBI celkem 214 subjektů.60 Náš plán zapsat více než 400 subjektů poskytne dostatečnou velikost vzorku pro provádění našich statistických analýz. Pohotovostní oddělení nemocnice Northwestern Memorial poskytuje každoročně péči asi 2 000 pacientům s poraněním hlavy s mírnou TBI.