Ibuprofeno Versus Acetaminofeno para Tratamento de Lesão Cerebral Traumática Leve (IVAMTBI)

OBJETIVOS

O objetivo de longo prazo do projeto proposto é desenvolver uma terapia farmacológica eficaz para pacientes com TCE leve para melhorar os resultados funcionais. O objetivo principal é comparar os efeitos do ibuprofeno versus acetaminofeno na redução dos sintomas pós-concussão de desenvolvimento a curto prazo em pacientes com TCE leve. Conduziremos um ensaio clínico randomizado duplo-cego (RCT) com o objetivo específico de medir os efeitos comparativos de doses equipotentes de ibuprofeno versus acetaminofeno na incidência de sintomas de concussão a serem medidos 7 a 10 dias após TCE leve em pacientes do pronto-socorro com traumatismo craniano fechado isolado. A principal hipótese do nosso projeto de pesquisa é que pacientes com TCE leve tratados com ibuprofeno terão menor incidência de sintomas pós-concussão em comparação com pacientes tratados com acetaminofeno. A investigação proposta é nova porque será o primeiro RCT a comparar medicações analgésicas para o tratamento específico de TCE leve.

FUNDO

Fisiopatologia do TCE Leve. O TCE resulta da força mecânica externa aplicada ao crânio, levando a danos no parênquima cerebral. Esta lesão cerebral resultante pode variar de deficiência temporária leve a deficiência grave. O TCE ocorre em duas fases: (1) a lesão cerebral primária ocorre no momento da aplicação de força mecânica no crânio e resulta em lacerações, contusões, hematomas e lesões por cisalhamento do cérebro; e (2) a lesão cerebral secundária começa imediatamente após a lesão cerebral primária e resulta da mediação celular da neuroinflamação.15,16 A principal lesão do TCE leve é ​​a lesão axonal difusa das forças de cisalhamento que geralmente não é identificada pela tomografia cerebral.17-20 A lesão cerebral secundária ativa múltiplas vias celulares que são inicialmente adaptativas, mas se tornam patológicas com superexpressão e persistência.21-23 As consequências bioquímicas dessas respostas se desenvolvem ao longo de um período de horas com o acúmulo de ácido araquidônico dos estoques da membrana celular e a indução da expressão gênica da ciclooxigenase-2 (COX-2) e da atividade enzimática.15,16 O ácido araquidônico é então convertido em prostanglandinas vasoativas prejudiciais e radicais livres pela enzima COX-2, levando à morte celular neuronal (Figura 1, ver apêndice). A atividade da enzima COX-2 neural permanece elevada por 1 a 3 dias.24 A gravidade da lesão neuronal está correlacionada à superexpressão de COX-2, que resulta em um "ciclo vicioso" de neuroinflamação quando a lesão secundária propaga mais atividade de COX-2.15,16

Efeito potencial da inibição da COX-2. Se a superexpressão de COX-2 causar danos às células neuronais após lesão cerebral, então a inibição de COX-2 pode fornecer efeitos neuroprotetores por meio de dois mecanismos importantes: (1) reduzindo as prostanglandinas vasoativas prejudiciais e a síntese de radicais livres; e (2) desvio do ácido araquidônico por vias alternativas que produzem eicosanóides benéficos.15 Esses mecanismos celulares são baseados em descobertas de vários estudos em animais nos últimos 30 anos que sugerem fortemente efeitos benéficos potenciais da inibição da enzima COX-2 por AINEs como um tratamento para neuroinflamação ativada por TCE.25-35 Embora esses estudos tenham examinado diferentes cinibidores AINE COX-2 e utilizados diferentes modelos animais de TCE, eles encontraram um consenso geral de efeitos benéficos (isto é, redução da síntese de prostaglandinas, redução do edema cerebral, melhora nas funções cognitivas e motoras, melhorias na memória e redução mortalidade) sugerindo que a inibição da COX-2 pode ter efeitos além da analgesia em pacientes com TCE leve. De fato, a inibição da COX-2 demonstrou ser benéfica para modelos animais para outros tipos de insultos cerebrais, incluindo lesão cerebral isquêmica.36-40

Se identificarmos um efeito benéfico do ibuprofeno para pacientes com TCE leve que seja confirmado com estudos de validação, novos padrões e diretrizes serão desenvolvidos para melhorar o tratamento de emergência dessa forma comum de lesão cerebral. Estudos futuros serão realizados para elaborar os efeitos do ibuprofeno e outros AINEs nas complicações de curto e longo prazo do TCE leve e possíveis outras formas de TCE. A descoberta de um efeito benéfico dos AINEs para TCE leve pode ser especialmente útil para lesões cerebrais relacionadas a combates e esportes.

DESIGN DE ESTUDO

Os sujeitos do estudo serão identificados e inscritos no departamento de emergência. Eles serão seguidos por um período de 7 a 14 dias apenas. O projeto proposto será concluído no período de um ano com as seguintes tarefas e marcos: Mês 1 - desenvolver protocolo, criar instrumento de coleta de dados e livro de códigos, testar e modificar instrumento, criar banco de dados eletrônico e treinar assistentes; Meses 2 e 10 - identificar e inscrever sujeitos de estudo elegíveis no ambiente ED, criar banco de dados, inserir e editar dados; e Meses 11 e 12 - analisar os dados e interpretar os resultados, preparar e enviar artigos para revistas.

Concepção do Estudo e Participantes. Conduziremos um RCT duplo-cego para comparar os efeitos do ibuprofeno versus acetaminofeno na incidência de sintomas pós-concussão medidos 7 a 14 dias após TCE leve.

Variável de Tratamento. A variável de tratamento será doses orais equipotentes de ibuprofeno (800 mg TID) ou acetaminofeno (1.000 mg TID). O ibuprofeno é um AINE não seletivo que inibe as isoenzimas COX-1 e COX-2. A inibição da COX-2 impede que o ácido araquidônico se converta em prostaglandinas vasoativas e espécies reativas de oxigênio nas células cerebrais. A atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória do ibuprofeno atua principalmente pela inibição da COX-2.55,56 O acetaminofeno é um fraco inibidor de ambas as isoenzimas COX no SNC e tem efeitos antiinflamatórios significativamente mais fracos do que os AINEs. O paracetamol não inibe a COX nos tecidos periféricos e é menos eficaz na presença de peróxidos.57,58 Tanto o ibuprofeno quanto o acetaminofeno são frequentemente prescritos para dor de cabeça relacionada a TCE leve no pronto-socorro e em outros ambientes de cuidados primários e têm excelentes perfis de segurança para uso a curto prazo. Na verdade, tanto o ibuprofeno quanto o acetaminofeno têm sido usados ​​para o tratamento antipirético de crianças com traumatismo cranioencefálico grave.59 Os indivíduos receberão a primeira dose de medicamento no ED e receberão as 5 doses restantes para levar mais de 48 horas como pacientes ambulatoriais. Este período de tempo foi selecionado com base em modelos animais que identificam a atividade máxima de COX-2. Ambos os medicamentos serão preparados de forma idêntica para evitar que os sujeitos identifiquem o tipo de regime de tratamento. A atribuição do tratamento será randomizada pela farmácia de pesquisa do NMH e cega para os pacientes e os investigadores. Métodos padrão para cegamento serão implementados usando comprimidos idênticos em tamanho, forma, cor e sabor para ibuprofeno e acetaminofeno.

Coleta de dados e medição de variáveis. Informações sobre o resultado e as variáveis ​​secundárias do estudo serão obtidas por assistentes de pesquisa usando instrumentos padronizados de coleta de dados. A avaliação dos resultados de acompanhamento será realizada por meio de entrevistas por telefone de 7 a 14 dias após o traumatismo craniano. Implementaremos métodos de melhores práticas para coleta de dados precisa e completa, incluindo o seguinte: (1) treinamento de assistentes em métodos de coleta de dados; (2) cegar os assistentes para a designação de tratamento dos sujeitos; e (3) realização de reuniões com assistentes para revisar processos e dificuldades de coleta de dados. Indivíduos com sintomas persistentes de TCE leve no momento do acompanhamento serão encaminhados ao Rehabilitation Institute of Chicago Concussion Clinic para tratamento adicional.

Localização da Pesquisa. O Northwestern Memorial Hospital é um hospital de ensino terciário de última geração, com dois milhões de pés quadrados e 873 leitos no centro de Chicago, que é o principal hospital de ensino afiliado à Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University. O Departamento de Emergência do Northwestern Memorial Hospital é um centro de trauma urbano, acadêmico, com 56 leitos, nível I, com um volume anual de pacientes de mais de 85.000 pacientes por ano ou aproximadamente 230 pacientes por dia. O Departamento de Emergência é composto exclusivamente por médicos de medicina de emergência certificados pelo conselho, que também supervisionam o atendimento de 48 residentes e quatro bolsistas. A distribuição demográfica relatada da população geral de pacientes do Departamento de Emergência é a seguinte: 7% de hispânicos; 2% asiáticos; 35% Preto; e 63% Branco.

ANÁLISES SATÍSTICAS

Plano de Análise de Dados. Conduziremos todas as análises estatísticas com base nas Diretrizes Éticas da Associação Estatística Americana para a Prática Estatística67,68 e incluiremos o seguinte:

1. Análises Univariadas. Vamos primeiro realizar análises univariadas para avaliar potenciais diferenças demográficas e clínicas entre os dois grupos de tratamento. Também usaremos ANOVA para comparar os efeitos do tratamento com ibuprofeno versus acetaminofeno na incidência de sintomas leves de TCE usando medidas contínuas de escores de dor e medidas Neural-QOL de dor e função cognitiva.
2. Análises Multivariadas. Usaremos a modelagem de regressão binomial logarítmica para ajustar o potencial de confusão residual para estimar os efeitos do ibuprofeno versus acetaminofeno na incidência de sintomas leves de TCE. Também conduziremos análises de sobrevivência usando gráficos de Kaplan-Meier e modelagem de regressão de riscos proporcionais de Cox para estimar as taxas de riscos ajustadas para os efeitos do ibuprofeno versus acetaminofeno nos principais resultados dos sintomas leves de TCE. Também conduziremos testes de razão de verossimilhança e qualidade do ajuste para identificar e incluir covariáveis ​​específicas para os modelos de regressão e métodos de diagnóstico para avaliar o ajuste geral do modelo e a plausibilidade das suposições do modelo.
3. Métodos Avançados para Inferência Causal. Usaremos métodos estatísticos avançados para permitir a avaliação da causa: (1) variáveis ​​instrumentais para estimar os efeitos do ibuprofeno versus acetaminofeno com potencial descumprimento do regime de tratamento usando a randomização do tratamento como um instrumento perfeito;69,70 (2) modelagem estrutural marginal para contabilizar para fatores de confusão variáveis ​​no tempo e para avaliar os efeitos diretos versus indiretos na presença de fatores intermediários.71-74

Estimativa do Tamanho da Amostra. A estimativa do tamanho da amostra é especialmente desafiadora porque não há estudos anteriores em humanos medindo o efeito da inibição da COX-2 na incidência de sintomas leves de TCE. Não obstante essa limitação, usaremos a presença de dor de cabeça em 7 a 14 dias como um resultado binário. A estimativa do tamanho da amostra é baseada no seguinte: (1) 40% de frequência esperada de dor de cabeça no grupo ibuprofeno versus 60% de frequência esperada no grupo paracetamol; (2) a utilização de testes bilaterais realizados com nível de significância de 0,05; (3) um poder de 0,80 para detectar uma verdadeira diferença na dor de cabeça entre indivíduos recebendo ibuprofeno versus acetaminofeno; e (4) distribuição de um para um dos participantes do estudo recebendo ibuprofeno versus acetaminofeno. Com essas suposições, o número estimado de participantes do estudo necessários para avaliar estatisticamente o ibuprofeno versus acetaminofeno para o tratamento de TCE leve é ​​um total de 214 participantes.60 Nosso plano de inscrever mais de 400 indivíduos fornecerá um tamanho de amostra adequado para conduzir nossas análises estatísticas. O Departamento de Emergência do Northwestern Memorial Hospital atende cerca de 2.000 pacientes com traumatismo craniano com TCE leve a cada ano.