Ibuprofeeni versus asetaminofeeni lievän traumaattisen aivovaurion hoitoon (IVAMTBI)

TAVOITTEET

Ehdotetun hankkeen pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää tehokas lääkehoito potilaille, joilla on lievä TBI, parantaakseen toiminnallisia tuloksia. Päätavoitteena on verrata ibuprofeenin ja asetaminofeenin vaikutuksia aivotärähdyksen jälkeisten oireiden lyhytaikaisen kehityksen vähentämiseen potilailla, joilla on lievä TBI. Suoritamme kaksoissokkoutetun satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (RCT), jonka erityistavoitteena on mitata ekvipotenttien ibuprofeeniannosten ja asetaminofeenin vaikutusta aivotärähdyksen oireiden ilmaantumiseen, jotka mitataan 7-10 päivää lievän TBI:n jälkeen ensiapupotilailla, joilla on eristetty suljettu päävamma. Tutkimusprojektimme pääasiallinen tutkimushypoteesi on, että ibuprofeenilla hoidetuilla potilailla, joilla on lievä TBI, on pienempi aivotärähdyksen jälkeisten oireiden ilmaantuvuus kuin asetaminofeenilla hoidetuilla potilailla. Ehdotettu tutkimus on uusi, koska se on ensimmäinen RCT, joka vertaa analgeettisia lääkkeitä lievän TBI:n erityishoitoon.

TAUSTA

Lievän TBI:n patofysiologia. TBI johtuu ulkoisesta mekaanisesta voimasta, joka kohdistetaan kalloon, mikä johtaa parenkymaaliseen aivovaurioon. Tästä aiheutuva aivovaurio voi vaihdella lievästä tilapäisestä vajavuudesta vakavaan vammaan. TBI tapahtuu kahdessa vaiheessa: (1) primaarinen aivovamma tapahtuu mekaanisen voiman kohdistamisen hetkellä kalloon ja johtaa haavoihin, ruhjeisiin, hematoomeihin ja aivovaurioihin; ja (2) sekundaarinen aivovaurio alkaa välittömästi ensisijaisen aivovaurion jälkeen ja johtuu hermotulehduksen soluvälitteisyydestä.15,16 Pääasiallinen lievän TBI:n vaurio on leikkausvoimien aiheuttama diffuusi aksonivaurio, jota ei yleensä tunnisteta aivojen CT-skannauksella.17-20 Toissijainen aivovaurio aktivoi useita solureittejä, jotka ovat alun perin mukautuvia, mutta muuttuvat patologisiksi liiallisen ilmentymisen ja pysyvyyden myötä.21-23 Näiden vasteiden biokemialliset seuraukset kehittyvät tuntien kuluessa, kun arakidonihappoa kertyy solukalvon varastoista ja syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2) geenin ilmentyminen ja entsyymiaktiivisuus indusoituvat.15,16 Arakidonihappo muuttuu sitten haitallisiksi vasoaktiivisiksi prostanglandiineiksi ja vapaiksi radikaaleiksi COX-2-entsyymin vaikutuksesta, mikä johtaa hermosolujen kuolemaan (kuva 1, katso liite). Hermoston COX-2-entsyymiaktiivisuus pysyy kohonneena 1-3 päivää.24 Hermosoluvaurion vakavuus korreloi COX-2:n yli-ilmentymiseen, mikä johtaa hermotulehduksen "noidankehään", kun sekundaarinen vaurio lisää COX-2-aktiivisuutta.15,16

COX-2:n eston mahdollinen vaikutus. Jos COX-2:n yli-ilmentyminen aiheuttaa hermosolujen vaurioita aivovaurion jälkeen, COX-2:n esto voi tarjota hermostoa suojaavia vaikutuksia kahden tärkeän mekanismin kautta: (1) vähentämällä haitallisia vasoaktiivisia prostanglandiineja ja vapaiden radikaalien synteesiä; ja (2) arakidonihapon shunting alas vaihtoehtoisia reittejä, jotka tuottavat hyödyllisiä eikosanoideja.15 Nämä solumekanismit perustuvat useiden eläinkokeiden havaintoihin viimeisten 30 vuoden aikana, jotka viittaavat vahvasti NSAID-lääkkeiden COX-2-entsyymin estämisen mahdollisiin hyödyllisiin vaikutuksiin TBI-aktivoidun hermotulehduksen hoidossa.25-35 Vaikka näissä tutkimuksissa tutkittiin erilaisia ​​tulehduskipulääkkeiden COX-2:n estäjiä ja käytettiin erilaisia ​​TBI:n eläinmalleja, ne havaitsivat yleisen konsensuksen hyödyllisistä vaikutuksista (eli prostaglandiinien synteesin vähenemisestä, aivojen turvotuksen vähenemisestä, kognitiivisten ja motoristen toimintojen paranemisesta, muistin paranemisesta ja vähentymisestä kuolleisuus), mikä viittaa siihen, että COX-2:n estämisellä voi olla analgesiaa laajempia vaikutuksia potilailla, joilla on lievä TBI. Itse asiassa COX-2:n eston on osoitettu olevan hyödyllinen eläinmalleissa muun tyyppisissä aivovaurioissa, mukaan lukien iskeeminen aivovaurio.36-40

Jos tunnistamme ibuprofeenin suotuisan vaikutuksen potilaille, joilla on lievä TBI, joka vahvistetaan validointitutkimuksissa, kehitetään uusia standardeja ja ohjeita tämän yleisen aivovaurion ED-hallinnan parantamiseksi. Tulevia tutkimuksia tehdään ibuprofeenin ja muiden tulehduskipulääkkeiden vaikutusten selvittämiseksi sekä lyhyt- että pitkäaikaisiin lievän TBI:n ja mahdollisten muiden TBI-muotojen komplikaatioihin. Tulehduskipulääkkeiden hyödyllisen vaikutuksen löytäminen lievään TBI:hen voisi olla erityisen hyödyllistä taisteluun ja urheiluun liittyvissä aivovammoissa.

OPINTUSUUNNITTELU

Opintokohteet tunnistetaan ja kirjataan päivystykseen. Niitä seurataan vain 7–14 päivän ajan. Ehdotettu hanke valmistuu vuoden aikana, ja siinä on seuraavat tehtävät ja virstanpylväät: Kuukausi 1 - kehitetään protokolla, luodaan tiedonkeruuväline ja koodikirja, testataan ja muokataan instrumenttia, luodaan sähköinen tietokanta ja koulutetaan avustajia; Kuukaudet 2 ja 10 - tunnista ja rekisteröi kelvolliset tutkimuskohteet ED-asetuksiin, luo tietokanta, syötä ja muokkaa tietoja; ja Kuukaudet 11 ja 12 - analysoida tietoja ja tulkita löydöksiä, valmistella ja lähettää artikkeleita aikakauslehtiin.

Tutkimuksen suunnittelu ja osallistujat. Suoritamme kaksoissokkoutetun RCT-tutkimuksen vertaillaksemme ibuprofeenin ja asetaminofeenin vaikutuksia aivotärähdyksen jälkeisten oireiden ilmaantumiseen mitattuna 7–14 päivää lievän TBI:n jälkeen.

Hoitomuuttuja. Hoitomuuttuja on joko ibuprofeenin (800 mg TID) tai asetaminofeenin (1000 mg TID) oraaliset ekvipotenttiannokset. Ibuprofeeni on ei-selektiivinen NSAID, joka estää sekä COX-1- että COX-2-isoentsyymejä. COX-2:n esto estää arakidonihappoa muuttumasta vasoaktiivisiksi prostaglandiineiksi ja reaktiivisiksi happilajeiksi aivosoluissa. Ibuprofeenin kipua lievittävä, antipyreettinen ja anti-inflammatorinen vaikutus toimii pääasiassa estämällä COX-2.55,56:ta Asetaminofeeni on heikko molempien COX-isoentsyymien estäjä keskushermostossa, ja sillä on merkittävästi heikompi anti-inflammatorinen vaikutus kuin tulehduskipulääkkeillä. Asetaminofeeni ei estä COX:a perifeerisissä kudoksissa ja on vähemmän tehokas peroksidien läsnä ollessa.57,58 Sekä ibuprofeenia että asetaminofeenia määrätään usein lievään TBI:hen liittyvään päänsärkykipuun ED:ssä ja muissa perusterveydenhuollossa, ja niillä on erinomaiset turvallisuusprofiilit lyhytaikaiseen käyttöön. Itse asiassa sekä ibuprofeenia että asetaminofeenia on käytetty antipyreettiseen hoitoon lapsilla, joilla on vakava traumaattinen aivovamma.59 Koehenkilöt saavat ensimmäisen lääkeannoksen ED:ssä ja loput 5 annosta kestää yli 48 tuntia avohoidossa. Tämä ajanjakso valittiin eläinmallien perusteella, jotka tunnistavat maksimaalisen COX-2-aktiivisuuden. Molemmat lääkkeet valmistetaan samalla tavalla, jotta estetään koehenkilöitä tunnistamasta hoito-ohjelman tyyppiä. Hoitomääräyksen satunnaistetaan NMH:n tutkimusapteekissa ja sokkotetaan sekä potilaille että tutkijoille. Vakiomenetelmät sokeuttamiseen toteutetaan käyttämällä tabletteja, jotka ovat kooltaan, muodoltaan, väriltään ja maultaan identtisiä sekä ibuprofeenille että asetaminofeenille.

Tiedonkeruu ja muuttujien mittaus. Tutkimusavustajat hankkivat tietoa tuloksista ja toissijaisista opintojen muuttujista standardoitujen tiedonkeruuvälineiden avulla. Seurantatulosten arviointi suoritetaan puhelinhaastatteluilla 7–14 päivää päävamman jälkeen. Toteutamme parhaiden käytäntöjen menetelmiä tarkan ja täydellisen tiedonkeruun varmistamiseksi, mukaan lukien seuraavat: (1) tiedonkeruumenetelmien kouluttajat; (2) sokaisevat avustajat koehenkilöiden hoitomääräyksiin; ja (3) tapaamisten järjestäminen avustajien kanssa tiedonkeruuprosessien ja -ongelmien arvioimiseksi. Potilaat, joilla on jatkuvia lieviä TBI-oireita seurannan aikana, lähetetään Chicagon aivotärähdysklinikalle Rehabilitation Institute of Chicagon aivotärähdysklinikalle jatkohoitoa varten.

Tutkimuspaikka. Northwestern Memorial Hospital on huippuluokan 2 miljoonan neliöjalan 873-paikkainen korkea-asteen opetussairaala Chicagon keskustassa, joka on pääasiallinen opetussairaala, joka on sidoksissa Northwestern University Feinberg School of Medicine -kouluun. Northwestern Memorial Hospital -sairaalan ensiapuosasto on kaupunkimainen, akateeminen, 56-paikkainen, tason I traumakeskus, jonka vuotuinen potilasmäärä on yli 85 000 potilasta vuodessa tai noin 230 potilasta päivässä. Päivystyspoliklinikalla työskentelee yksinomaan hallituksen päivystyslääkärit, jotka myös valvovat 48 asukkaan ja neljän stipendin hoitoa. Raportoitu demografinen jakauma ensiapuosaston potilasjoukosta on seuraava: 7 % latinalaisamerikkalaisia; 2 % aasialaista; 35% musta; ja 63 % valkoista.

TYYTYVÄINEN ANALYYSI

Tietojen analysointisuunnitelma. Suoritamme kaikki tilastolliset analyysit, jotka perustuvat American Statistical Associationin tilastokäytännön eettisiin ohjeisiin67,68 ja sisältävät seuraavat tiedot:

1. Yksimuuttuja-analyysit. Teemme ensin yksimuuttujaanalyysejä arvioidaksemme mahdollisia demografisia ja kliinisiä eroja näiden kahden hoitoryhmän välillä. Käytämme myös ANOVAa vertaillaksemme ibuprofeenin ja asetaminofeenihoidon vaikutuksia lievien TBI-oireiden esiintyvyyteen käyttämällä jatkuvia kipupisteiden mittauksia ja kivun ja kognitiivisten toimintojen hermo-QOL-mittauksia.
2. Monimuuttuja-analyysit. Käytämme log-binomiaalista regressiomallinnusta mukauttaaksemme mahdollisia jäännössekoituksia arvioidaksemme ibuprofeenin ja asetaminofeenin vaikutukset lievien TBI-oireiden ilmaantuvuuteen. Teemme myös eloonjäämisanalyysejä käyttäen Kaplan-Meier-kaavioita ja Coxin suhteellista riskiregressiomallinnusta arvioidaksemme mukautettuja riskisuhteita ibuprofeenin ja asetaminofeenin vaikutuksille lievien TBI-oireiden pääasiallisiin tuloksiin. Teemme myös todennäköisyyssuhde- ja sopivuustestejä tunnistaaksemme ja sisällyttääksemme tiettyjä kovariaatteja regressiomalleille ja diagnostisille menetelmille arvioidaksemme mallin yleistä sopivuutta ja mallioletusten uskottavuutta.
3. Kehittyneet menetelmät kausaaliseen päättelyyn. Käytämme kehittyneitä tilastollisia menetelmiä syy-yhteyden arvioimiseksi: (1) instrumentaalimuuttujat ibuprofeenin ja asetaminofeenin vaikutusten arvioimiseksi mahdollisten hoito-ohjeiden noudattamatta jättämisen kanssa käyttämällä hoidon satunnaistamista täydellisenä instrumenttina; 69,70 (2) marginaalinen rakennemallinnus otettava huomioon. ajallisesti vaihteleville sekatekijöille ja arvioida suoria ja epäsuoria vaikutuksia välitekijöiden läsnäollessa.71-74

Näytteen koon arvio. Näytteen koon arviointi on erityisen haastavaa, koska aikaisempia ihmistutkimuksia ei ole mitattu COX-2:n estämisen vaikutusta lievien TBI-oireiden ilmaantuvuuteen. Tästä rajoituksesta huolimatta käytämme binäärisenä tuloksena päänsärkykipua 7–14 päivän kohdalla. Otoskoon arvio perustuu seuraaviin: (1) 40 %:n odotettu päänsäryn kivun esiintymistiheys ibuprofeeniryhmässä verrattuna 60 %:n odotettuun esiintymistiheyteen asetaminofeeniryhmässä; (2) kaksipuolisten testien käyttö, jotka on suoritettu merkitsevyystasolla 0,05; (3) teho 0,80 todellisen eron havaitsemiseksi päänsärkykivussa ibuprofeenia saavien potilaiden ja asetaminofeenin välillä; ja (4) ibuprofeenia saaneiden tutkimushenkilöiden jakauma yhdestä yhteen vs. asetaminofeenia. Näillä olettamuksilla arvioitu tutkimushenkilöiden määrä, joka tarvitaan tilastollisesti arvioimaan ibuprofeenia verrattuna asetaminofeeniin lievän TBI:n hoidossa, on yhteensä 214 henkilöä.60 Suunnitelmamme ottaa mukaan yli 400 koehenkilöä tarjoaa riittävän otoskoon tilastollisten analyysiemme suorittamiseen. Northwestern Memorial Hospital -sairaalan päivystysosasto huolehtii vuosittain noin 2 000 päävammautuneesta potilaasta, joilla on lievä TBI.