Ibuprofène versus acétaminophène pour le traitement des lésions cérébrales traumatiques légères (IVAMTBI)

OBJECTIFS

L'objectif à long terme du projet proposé est de développer une thérapie pharmacologique efficace pour les patients atteints de TCC léger afin d'améliorer les résultats fonctionnels. L'objectif principal est de comparer les effets de l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène pour réduire le développement à court terme des symptômes post-commotion cérébrale chez les patients atteints de TCC léger. Nous allons mener un essai clinique randomisé (ECR) en double aveugle dans le but précis de mesurer les effets comparatifs de doses équipotentes d'ibuprofène versus acétaminophène sur l'incidence des symptômes de commotion cérébrale à mesurer 7 à 10 jours après un TCC léger chez des patients aux urgences présentant traumatisme crânien fermé isolé. La principale hypothèse d'étude de notre projet de recherche est que les patients atteints d'un TCC léger qui sont traités avec de l'ibuprofène auront une incidence plus faible de symptômes post-commotion cérébrale par rapport aux patients traités avec de l'acétaminophène. L'investigation proposée est nouvelle car il s'agira du tout premier ECR comparant des médicaments analgésiques pour le traitement spécifique du TCC léger.

CONTEXTE

Physiopathologie du TBI léger. Le TBI résulte d'une force mécanique externe appliquée au crâne entraînant des lésions cérébrales parenchymateuses. Cette lésion cérébrale qui en résulte peut aller d'une déficience temporaire légère à une invalidité grave. Le TBI se déroule en deux phases : (1) la lésion cérébrale primaire survient au moment de l'application d'une force mécanique sur le crâne et se traduit par des lacérations, des contusions, des hématomes et des lésions par cisaillement du cerveau ; et (2) la lésion cérébrale secondaire commence immédiatement après la lésion cérébrale primaire et résulte de la médiation cellulaire de la neuroinflammation.15,16 La principale lésion du TBI léger est une lésion axonale diffuse due aux forces de cisaillement qui n'est généralement pas identifiée par la tomodensitométrie cérébrale.17-20 Une lésion cérébrale secondaire active de multiples voies cellulaires qui sont initialement adaptatives, mais deviennent pathologiques avec surexpression et persistance.21-23 Les conséquences biochimiques de ces réponses se développent sur une période de plusieurs heures avec l'accumulation d'acide arachidonique à partir des réserves de la membrane cellulaire et l'induction de l'expression du gène de la cyclooxygénase-2 (COX-2) et de l'activité enzymatique.15,16 L'acide arachidonique est ensuite converti en prostanglandines vasoactives nuisibles et en radicaux libres par l'enzyme COX-2, entraînant la mort des cellules neuronales (Figure 1, voir annexe). L'activité enzymatique neurale COX-2 reste élevée pendant 1 à 3 jours.24 La gravité de la lésion neuronale est corrélée à la surexpression de la COX-2, ce qui entraîne un « cercle vicieux » de neuroinflammation lorsque la lésion secondaire propage davantage l'activité de la COX-2.15,16

Effet potentiel de l'inhibition de la COX-2. Si la surexpression de COX-2 cause des dommages aux cellules neuronales après une lésion cérébrale, alors l'inhibition de COX-2 peut fournir des effets neuroprotecteurs par deux mécanismes importants : (1) en réduisant les prostanglandines vasoactives nuisibles et la synthèse des radicaux libres ; et (2) dérivation de l'acide arachidonique vers des voies alternatives qui produisent des eicosanoïdes bénéfiques.15 Ces mécanismes cellulaires sont basés sur les résultats de plusieurs études animales au cours des 30 dernières années qui suggèrent fortement les effets bénéfiques potentiels de l'inhibition par les AINS de l'enzyme COX-2 comme traitement de la neuroinflammation activée par le TBI.25-35 Bien que ces études aient examiné différents kinhibiteurs AINS COX-2 et utilisé différents modèles animaux de TBI, elles ont trouvé un consensus général sur les effets bénéfiques (c. mortalité) suggérant que l'inhibition de la COX-2 peut avoir des effets au-delà de l'analgésie chez les patients atteints de TCC léger. En fait, l'inhibition de la COX-2 s'est avérée bénéfique pour les modèles animaux pour d'autres types d'agressions cérébrales, y compris les lésions cérébrales ischémiques.36-40

Si nous identifions un effet bénéfique de l'ibuprofène pour les patients atteints de TCC léger qui est confirmé par des études de validation, de nouvelles normes et lignes directrices seront alors élaborées pour améliorer la prise en charge au service d'urgence de cette forme courante de lésion cérébrale. Des études futures seront menées pour élaborer les effets de l'ibuprofène et d'autres AINS sur les complications à court et à long terme du TBI léger et d'éventuelles autres formes de TBI. La découverte d'un effet bénéfique des AINS pour les traumatismes crâniens légers pourrait être particulièrement utile pour les lésions cérébrales liées au combat et au sport.

ÉTUDIER LE DESIGN

Les sujets de l'étude seront identifiés et inscrits au service des urgences. Ils seront suivis pendant une période de 7 à 14 jours seulement. Le projet proposé sera réalisé sur une période d'un an avec des tâches et des jalons comme suit : Mois 1 - développer un protocole, créer un instrument de collecte de données et un livre de codes, tester et modifier l'instrument, créer une base de données électronique et former des assistants ; Mois 2 et 10 - identifier et inscrire les sujets d'étude éligibles dans le cadre de l'ED, créer une base de données, saisir et modifier les données ; et Mois 11 et 12 - analyser les données et interpréter les résultats, préparer et soumettre des articles à des revues.

Conception de l'étude et participants. Nous mènerons un ECR en double aveugle pour comparer les effets de l'ibuprofène à ceux de l'acétaminophène sur l'incidence des symptômes post-commotionnels mesurés 7 à 14 jours après un TCC léger.

Variable de traitement. La variable de traitement sera des doses orales équipotentes d'ibuprofène (800 mg TID) ou d'acétaminophène (1 000 mg TID). L'ibuprofène est un AINS non sélectif qui inhibe à la fois les isoenzymes COX-1 et COX-2. L'inhibition de la COX-2 empêche la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines vasoactives et en espèces réactives de l'oxygène dans les cellules cérébrales. L'activité analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire de l'ibuprofène agit principalement par l'inhibition de la COX-2.55,56 L'acétaminophène est un mauvais inhibiteur des deux isoenzymes COX dans le SNC et a des effets anti-inflammatoires significativement plus faibles que les AINS. L'acétaminophène n'inhibe pas la COX dans les tissus périphériques et est moins efficace en présence de peroxydes.57,58 L'ibuprofène et l'acétaminophène sont fréquemment prescrits pour les maux de tête liés à un traumatisme crânien léger aux urgences et dans d'autres établissements de soins primaires et ont d'excellents profils d'innocuité pour une utilisation à court terme. En fait, l'ibuprofène et l'acétaminophène ont été utilisés pour le traitement antipyrétique des enfants atteints de lésions cérébrales traumatiques graves.59 Les sujets recevront la première dose de médicament à l'urgence et recevront les 5 doses restantes à prendre sur 48 heures en ambulatoire. Cette période a été sélectionnée sur la base de modèles animaux identifiant l'activité COX-2 maximale. Les deux médicaments seront préparés de manière identique pour empêcher les sujets d'identifier le type de régime de traitement. L'attribution du traitement sera randomisée par la pharmacie de recherche du NMH et en aveugle pour les patients et les investigateurs. Les méthodes standard de mise en aveugle seront mises en œuvre en utilisant des comprimés de taille, de forme, de couleur et de goût identiques pour l'ibuprofène et l'acétaminophène.

Collecte de données et mesure de variables. Les informations concernant les résultats et les variables secondaires de l'étude seront obtenues par des assistants de recherche à l'aide d'instruments de collecte de données standardisés. L'évaluation des résultats de suivi sera effectuée au moyen d'entrevues téléphoniques entre 7 et 14 jours après le traumatisme crânien. Nous mettrons en œuvre les meilleures pratiques pour une collecte de données précise et complète, notamment : (1) la formation d'assistants aux méthodes de collecte de données ; (2) assistants en aveugle à la tâche de traitement des sujets ; et (3) organiser des réunions avec des assistants pour examiner les processus et les difficultés de collecte de données. Les sujets présentant des symptômes légers persistants de TBI au moment du suivi seront référés à la clinique des commotions cérébrales de l'Institut de réadaptation de Chicago pour un traitement supplémentaire.

Lieu de recherche. Le Northwestern Memorial Hospital est un hôpital d'enseignement tertiaire ultramoderne de deux millions de pieds carrés et de 873 lits situé dans le centre-ville de Chicago, qui est le principal hôpital d'enseignement affilié à la Northwestern University Feinberg School of Medicine. Le service d'urgence du Northwestern Memorial Hospital est un centre de traumatologie urbain, universitaire, de 56 lits, de niveau I, avec un volume annuel de patients de plus de 85 000 patients par an ou environ 230 patients par jour. Le service des urgences est composé exclusivement de médecins urgentistes certifiés par le conseil d'administration qui supervisent également les soins de 48 résidents et de quatre boursiers. La répartition démographique rapportée de la population globale de patients des services d'urgence est la suivante : 7 % d'hispaniques ; 2 % asiatiques ; 35 % noir ; et 63% Blanc.

ANALYSES SATATIQUES

Plan d'analyse des données. Nous effectuerons toutes les analyses statistiques sur la base des directives éthiques de l'American Statistical Association pour la pratique statistique67,68 et inclurons les éléments suivants :

1. Analyses univariées. Nous effectuerons d'abord des analyses univariées pour évaluer les différences démographiques et cliniques potentielles entre les deux groupes de traitement. Nous utiliserons également l'ANOVA pour comparer les effets du traitement à l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène sur l'incidence des symptômes légers de TBI en utilisant des mesures continues des scores de douleur et des mesures Neural-QOL de la douleur et de la fonction cognitive.
2. Analyses multivariées. Nous utiliserons la modélisation de régression binomiale logarithmique pour ajuster la confusion résiduelle potentielle afin d'estimer les effets de l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène sur l'incidence des symptômes légers de TBI. Nous effectuerons également des analyses de survie à l'aide de graphiques de Kaplan-Meier et d'une modélisation de régression des risques proportionnels de Cox pour estimer les risques relatifs ajustés pour les effets de l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène sur les principaux résultats des symptômes légers de TBI. Nous effectuerons également des tests de rapport de vraisemblance et de qualité d'ajustement pour identifier et inclure des covariables spécifiques pour les modèles de régression et les méthodes de diagnostic afin d'évaluer l'ajustement global du modèle et la plausibilité des hypothèses du modèle.
3. Méthodes avancées d'inférence causale. Nous utiliserons des méthodes statistiques avancées pour permettre l'évaluation de la causalité : (1) variables instrumentales pour estimer les effets de l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène avec une non-conformité potentielle au régime de traitement en utilisant la randomisation du traitement comme un instrument parfait ;69,70 (2) une modélisation structurelle marginale pour tenir compte pour les facteurs de confusion variant dans le temps et pour évaluer les effets directs par rapport aux effets indirects en présence de facteurs intermédiaires.71-74

Estimation de la taille de l'échantillon. L'estimation de la taille de l'échantillon est particulièrement difficile car il n'y a pas d'études humaines antérieures mesurant l'effet de l'inhibition de la COX-2 sur l'incidence des symptômes légers de TBI. Nonobstant cette limitation, nous utiliserons la présence de céphalées douloureuses entre 7 et 14 jours comme résultat binaire. L'estimation de la taille de l'échantillon est basée sur les éléments suivants : (1) 40 % de fréquence attendue des maux de tête dans le groupe ibuprofène contre 60 % de fréquence attendue dans le groupe acétaminophène ; (2) l'utilisation de tests bilatéraux effectués à un seuil de signification de 0,05 ; (3) une puissance de 0,80 pour détecter une véritable différence dans la douleur des maux de tête entre les sujets recevant de l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène ; et (4) une distribution un à un des sujets de l'étude recevant de l'ibuprofène par rapport à de l'acétaminophène. Avec ces hypothèses, le nombre estimé de sujets d'étude nécessaires pour évaluer statistiquement l'ibuprofène par rapport à l'acétaminophène pour le traitement du TBI léger est un total de 214 sujets.60 Notre plan d'inscrire plus de 400 sujets fournira une taille d'échantillon adéquate pour effectuer nos analyses statistiques. Le service des urgences du Northwestern Memorial Hospital fournit des soins à environ 2 000 patients blessés à la tête et présentant un traumatisme crânien léger chaque année.