出生前炎症と周産期の転帰

バックグラウンド

周産期の不良転帰を防ぐことは、すべての出生前ケアの目標ですが、誰が子癇前症を発症したり、発育が制限された赤ちゃんを産んだりするのかを予測するのは非常に難しいことで知られています。 現在の妊娠前や妊娠後であっても、炎症マーカーが不良転帰の予測に役立つ可能性があることを示唆する証拠が増えています。 C 反応性タンパク質 (CRP) は、免疫誘発に応答して肝臓によって生成され、補体系の活性化を助けます。 瀉血や侵襲性の低い毛細管血痕採取によって簡単にアッセイできるため、免疫学、産婦人科、プライマリケア、人類学、疫学などのさまざまな分野で炎症を研究する際に好まれるマーカーです。 妊娠は炎症促進状態であり、生殖生理学の研究では、妊婦の CRP は同年齢の非妊娠女性よりも高く、自然流産や子宮外妊娠よりも生存可能な妊娠の方がさらに高いことが示されています。 しかし、CRP 変動の生態を観察すると、臨床関連性のある傾向が示されます。

CRP は、痩せた妊婦よりも肥満の妊婦の方が高く、体脂肪、ウエストヒップ比、および HDL と正の相関があります。 CRPは、非糖尿病の妊婦ではインスリン感受性と関連していないと思われるが、I型糖尿病の妊婦では、CRPはHgBA1Cの上昇および網膜症の進行と正の相関がある。 CRPは、出生前鉄剤治療、分娩中、産褥期に上昇します。 この割合は、経膣分娩をした女性よりも帝王切開を経験した女性の方が高くなります。 そして、CRP 変動に関連する変数は生理学的状態だけではありません。 コロラド州デンバーの52人の女性を対象とした研究では、CRPが高いほど、妊娠第2期の生活ストレススコアが高く、妊娠第3期の社会的サポートスコアが低いことが判明した。 ノースカロライナ州の女性775人を対象とした研究では、高いCRPは自己申告の黒人人種、フードスタンプの資格、民間保険の未加入、未婚、早産歴、母体の体重と関連していた。 炎症マーカーの上昇は、母体または胎児の罹患率にも対応しますか?

ほとんどの研究は、それが可能であることを示唆しています。 フィンランド人女性32名を対象としたある研究では、早産前前期破水（PPROM）患者と在胎年齢が一致する対照者との間でCRPに差は見られなかった一方、ニューヨークの10代の妊娠中の女性を対象としたある研究では、CRPが出生在胎期間や出生時の在胎期間のいずれとも関連していないことが示された。米国、エクアドル、コロンビア、オランダ、ハンガリー、トルコ、インド、韓国の女性を対象としたほとんどの研究では、妊娠後期のCRPが高いと、子癇前症、子宮内発育制限、早産のリスク増加と関連していることが示されています。 。 また、炎症マーカーの上昇は、長期にわたる母子の罹患率と関連している可能性があるようです。 産後3か月と12か月で糖尿病検査を受けた産後女性の前向きコホートでCRPを検査したところ、糖尿病を発症した女性は3か月でCRPが高かった。 また、スペインでは、妊娠初期の母親の CRP が高いと、生後 14 か月時点での乳児の喘鳴や気道感染症のリスクが高まると関連していました（性別、出生体重、未熟児、母親の喫煙とアルコール摂取量、出産数、母親の妊娠前 BMI、母親の総 IgE、保育園への出席、および母乳育児。

そのため、妊娠中の CRP の予後値に関するデータは 10 年以上蓄積されてきましたが、この変数は産科臨床では広く調査されていません。 さらに、ほとんどの研究は、妊娠中の免疫チャレンジに対する女性の動的反応ではなく、CRP の静的測定に焦点を当てている。これは、妊婦が関与する臨床試験には無数の倫理的懸念があるためである。免疫チャレンジに対する女性の炎症反応は、より強力である可能性がある。彼女のベースライン CRP レベルよりも臨床的に関連性があります。

研究目的

研究者らは、カナダにおける出生前ケアの標準（インフルエンザワクチン接種）の一部である制御された誘発に対するCRP反応を測定することで、上記の研究ギャップの両方に答え、出産までその結果を追跡することを提案している。 具体的には、調査員は次の質問に答えたいと考えています。

1. アルバータ州カルガリーの産科合併症のリスクが低い妊婦のコホートにおける CRP 値の変動はどれくらいですか?
2. CRP は妊娠中の標準的な免疫誘発にどのように反応しますか?
3. その反応は母親の年齢、民族、在胎週数、経産期間、妊娠前のBMI、妊娠中の体重増加によって異なりますか?
4. 反応は妊娠高血圧症、子癇前症、早産、出生体重などのリスクによって異なりますか?

方法

これは定量的な前向きコホート研究になります。

募集：2015年のインフルエンザシーズンの初めに、研究者らは、アルバータ州カルガリーのサウスヘルスキャンパスにサービスを提供する低リスク産前クリニックを通じて参加者を募集する予定である。そこでは季節性インフルエンザワクチンが定期的な出生前ケアの一環として推奨されており、医師はそこで参加者を募集する予定である。キッドは働いています。 女性が予約のためにチェックインすると、研究について知らせるチラシが渡されます。 研究への参加を希望する女性は、出生前の診察後に専用の診療室に出頭するよう求められ、キッド医師はインフォームド・コンセントを取得するとともに、データ検索の目的で患者の名前とアルバータ州医療番号も取得する。 標準プロトコルを使用して、医師は指を刺した後に毛細管全血スポットサンプルをワットマン #903 濾紙上に収集し、匿名コードを割り当てます。 001-0。 その後、キッド医師または診療所の看護師がインフルエンザワクチンを投与します。 3 日目に、研究助手が参加者の自宅またはその他の便利な場所で 2 番目の毛細血管血痕サンプルを取得します。 同じ匿名コードが使用されます。 001-3。 血液斑サンプルの両方のセット、xxx-0 と xxx-3 は、マクデイド博士の指導の下で分析するために、ノースウェスタン大学のヒト生物学研究研究所に送られます。ラボ担当者は参加者の情報にアクセスできません。 8 か月後 (参加者全員の妊娠が完了するとき)、クリニック内の電子医療記録から、完了した出産情報を含む出生前記録が取得されます。 出生前記録により、独立変数 (民族、在胎週数、経産数、妊娠前の BMI、妊娠中の体重増加) と従属変数 (収縮期血圧、拡張期血圧、出産時の在胎期間、出産方法、出生体重) が得られます。 。 タンパク尿の結果は、州の EMR、Netcare を通じて取得されます。 データセットが完成すると、参加者の情報は匿名化されます。 CRP の結果は、追加の従属変数としてデータセットに追加されます。 研究者らは、ワクチン接種前後の血液斑のある女性100人を便宜的にサンプルとして採取する予定だ。

臨床検査分析: 研究者は、乾燥血液スポット (DBS) サンプル用に特別に開発された高感度 ELISA プロトコルの改良版を使用して、血液サンプルの CRP (mg/L) を分析します。 アッセイ性能の事前の検証により、このメソッドが優れた感度、精度、信頼性を備え、アッセイ範囲全体にわたって対応する血漿サンプルと DBS サンプルの間に高い相関関係があることが示されています (ピアソン R=0.96)。 すべての分析について、研究者は、サンプルを 2 回実行すること、適合性と日々の変動についての検量線を検査すること、各アッセイで品質管理サンプルを測定することなど、標準的な実験室品質管理手順を適用します。

データ管理と分析

すべてのデータは機密として保管され、カルガリー大学家庭医学科の安全な場所に保管されます。 電子データはパスワードで保護されます。 キッド博士のみが参加者の医療記録にアクセスでき、研究チームのみがデータにアクセスできます。

CRP 値の分布はベースラインと 3 日目で歪んでいる可能性が高いため、分布を正規化するために値を対数変換 (底 10) します。 ただし、同様の結果パターンを確認するために、変換されていない結果と変換された結果を使用して記述的な分析と統計的テストが実装されます。 中央値の差のノンパラメトリック検定は、Wilcoxon 対応ペアの符号付き順位検定と順位和検定を使用して実装され、スピアマンの順位相関を使用して関連の強さを評価します。 対数変換された結果は、対応のある t 検定、ピアソン相関、および通常の最小二乗回帰分析の対象になります。

記述統計は、先行研究と関連して、CRP のベースライン濃度とワクチン接種に対する CRP の反応を特徴付けるために使用されます。 二変量解析では、CRP/CRP 反応と次の独立変数との関連性を調査します:母体の年齢、民族性、妊娠前の BMI、妊娠中の体重増加、在胎週数、経産数。 二変量解析では、CRP/CRP反応と妊娠合併症および出生転帰（収縮期血圧、拡張期血圧、タンパク尿、分娩時在胎週数、出生体重など）との関連性も調査します。

多変量回帰分析は、潜在的な交絡影響とは独立して、母体要因と CRP/CRP 反応との関連を調査します。 同様に、回帰分析では、出生結果の独立した予測因子として CRP/CRP 反応を調査します。

この分野のこれまでの研究ではより小さなサンプルから結論を導き出していたが、この研究の限界としてはサンプルサイズが比較的小さいことが挙げられる。 さらなる制限は、2 つの岐路でフォローアップができなくなる可能性があることです。女性は 3 日目に DBS を取得するための研究助手に対応できない可能性があり、一部の女性の出産前ケアは、合併症が発生した場合に産科医に引き継がれるため、完全な出産が必要になります。研究チームは記録を利用できなくなります。 3 日目までに消耗が多すぎると思われる場合、調査員は女性に、調査員が提供する使い捨てランセットを使用して自分で DBS を採取するよう依頼し始めます。 研究者らは産科に搬送される女性をコントロールすることはできないが、クリニックでのキッド医師の経験によれば、最初は合併症のリスクが低いと考えられていた女性の20パーセント未満にこのようなことが起こるという。

倫理的配慮

研究者らには開示すべき利益相反はありません。 参加者への健康リスクは、注射部位の痛み、発赤、腫れ、微熱など、定期的なワクチン接種に伴う最小限のリスクに限定されます。 より深刻なリスクには、ワクチンに対するアレルギー反応（呼吸困難、蕁麻疹、低血圧）や、インフルエンザワクチン接種者のおよそ100万人に1人が罹患する稀な上行性麻痺であるギラン・バレー症候群が含まれる。 インフルエンザによる母体と胎児の合併症のリスクは、潜在的なインフルエンザワクチン反応によるリスクをはるかに上回っていると考えられています。 血痕採取のリスクは、指の刺し傷に伴う不快感に限定されます。 参加者の情報は匿名化され、研究結果のプレゼンテーションや出版において参加者の名前が特定されることはありません。

関連性

この研究は、周産期の不良転帰をより適切に予測し、防止するのに役立つ可能性があるため、公衆衛生上重要な意味を持っています。 たとえば、CRP 値が高い、または CRP 反応が高い女性は、より綿密な胎児監視の恩恵を受ける可能性があるか、妊娠初期に医療休暇を取る必要がある可能性がありますが、この臨床的決定を支援するために利用できるガイドラインは現在ほとんどありません。 今後、妊娠中の CRP のベースラインレベルが妊娠前のレベルと相関していることが新たな研究で示され続ける中、出生前ケアにおける炎症マーカーの認識は、社会的不平等などの劣悪な周産期転帰につながる可能性のある妊娠前の状態を特定するのに役立つ可能性があります。そして逆境。 おそらくCRPは、妊娠前のBMIが合併症のリスクを予測するのに役立つのと同じように、妊娠を考えている女性の「準備状況」を監視するために使用される日が来るかもしれない。

調査結果の普及

選ばれた研究結果は、生物医学や人類学における会議、学術セミナー、出版物などの適切な会場で発表されます。

私たちの調査は、2015 年 10 月から 9 か月間行われます。

チーム

モニカ キッド医師は、アルバータ州カルガリーの家庭医であり、低リスクの産科医療提供者です。 彼女は進化生物学の背景があり、子供と母親の健康に関する研究に興味を持っています。

トーマス・マクデイド博士は、人間生物学を専門とする生物学人類学者です。 彼の研究は、地域社会に基づいた環境における炎症の変動の原因と結果に焦点を当てています。 彼はヒト生物学研究研究所の所長であり、静脈穿刺に代わる侵襲性を最小限に抑えた乾燥血痕サンプリングの使用を推進しています。