Prenataalinen tulehdus ja perinataaliset seuraukset

TAUSTA

Heikkojen perinataalisten tulosten ehkäiseminen on kaiken synnytyshoidon tavoite, mutta on tunnetusti vaikea ennustaa, kenelle kehittyy preeklampsia tai syntyy kasvurajoitteinen vauva. Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että tulehdusmerkit voivat auttaa ennustamaan huonoja tuloksia jopa ennen nykyistä raskautta ja sen jälkeen. Maksa tuottaa C-reaktiivista proteiinia (CRP) vasteena immuuniprovokaatiolle, ja se auttaa aktivoimaan komplementtijärjestelmän. Koska se on helppo määrittää flebotomialla ja vähemmän invasiivisella kapillaariveripistekeräyksellä, se on suosittu markkeri tutkittaessa tulehdusta niinkin erilaisilla aloilla kuin immunologia, synnytys ja gynekologia, perusterveydenhuolto, antropologia ja epidemiologia. Raskaus on tulehdusta edistävä tila, ja lisääntymisfysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CRP on korkeampi raskaana olevilla naisilla kuin samanikäisillä ei-raskaana olevilla naisilla ja vielä korkeampi elinkelpoisissa raskauksissa kuin spontaaneissa aborteissa tai kohdunulkoisissa raskauksissa. Mutta tarkastelu CRP-vaihtelun ekologiaan osoittaa trendejä, joilla on kliinistä merkitystä.

CRP on korkeampi lihavilla raskaana olevilla naisilla kuin heidän laihemmilla kollegoillaan, ja se korreloi positiivisesti kehon rasvan, vyötärön ja lantion suhteen sekä HDL:n kanssa. Vaikka CRP ei näytä liittyvän insuliiniherkkyyteen ei-diabeettisilla raskaana olevilla naisilla, raskaana olevilla naisilla, joilla on tyypin I diabetes mellitus, CRP korreloi positiivisesti korkeamman HgBA1C:n ja retinopatian etenemisen kanssa. CRP nousee prenataalisen rautahoidon myötä, synnytyksen aikana ja synnytyksen jälkeisenä aikana. Se on suurempi naisilla, joille on tehty keisarileikkaus, kuin naisilla, jotka ovat synnyttäneet emättimen kautta. Ja fysiologiset tilat eivät ole ainoita CRP-vaihteluihin liittyviä muuttujia. Denverissä, Coloradossa tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 52 naista, korkeampi CRP yhdistettiin korkeampiin toisen raskauskolmanneksen stressipisteisiin ja alhaisempiin kolmannen raskauskolmanneksen sosiaalisen tuen pisteisiin. Tutkimuksessa, johon osallistui 775 naista Pohjois-Carolinassa, korkeampi CRP liittyi itse ilmoittamaan mustaan ​​rotuun, ruokalipukkeen saamiseen, yksityisen vakuutuksen puutteeseen, naimattomuuteen, aiempaan ennenaikaiseen synnytykseen ja äidin painoon. Vastaako kohonnut tulehdusmerkki myös äidin tai sikiön sairastuvuutta?

Useimmat tutkimukset viittaavat siihen. Eräässä 32 suomalaisen naisen tutkimuksessa ei havaittu eroa CRP:ssä niiden välillä, joilla oli ennenaikainen synnytystä edeltävä kalvorepeämä (PPROM) ja raskauden ikää vastaavat verrokit, ja yksi New Yorkissa raskaana olevilla teini-ikäisillä tehdyistä tutkimuksista osoitti, että CRP ei liittynyt gestaatioikään syntymässä eikä raskausikään. syntymäpaino, useimmat tutkimukset naisilla Yhdysvalloissa, Ecuadorissa, Kolumbiassa, Alankomaissa, Unkarissa, Turkissa, Intiassa ja Etelä-Koreassa ovat osoittaneet, että korkeampi kolmannen raskauskolmanneksen CRP liittyy lisääntyneeseen preeklampsian, kohdunsisäisen kasvun rajoittumisen ja ennenaikaisen synnytyksen riskiin. . Vaikuttaa myös siltä, ​​että kohonneet tulehdusmerkit voivat liittyä pitkäaikaiseen äitien ja vauvan sairastuvuuteen. Kun CRP testattiin mahdollisella synnytyksen jälkeisillä naisilla, joille tehtiin diabetesseulonta 3 kuukautta ja 12 kuukautta synnytyksen jälkeen, niillä naisilla, joille kehittyi diabetes, oli korkeampi CRP 3 kuukauden kohdalla. Ja Espanjassa korkea äidin CRP ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana liittyi suurempaan lapsen hengityksen vinkumisen ja hengitystieinfektioiden riskiin 14 kuukauden iässä (sukupuolen, syntymäpainon, keskosten, äidin tupakoinnin ja alkoholin käytön, pariteetin, äidin ennen raskautta BMI:n, äidin kokonais-IgE, päivähoidossa käynti ja imetys.

Joten vaikka tietoa CRP:n ennustearvosta raskauden aikana on kertynyt yli vuosikymmenen ajan, tätä muuttujaa ei ole laajalti tutkittu kliinisissä synnytyskäytännöissä. Lisäksi suurin osa tutkimuksesta on keskittynyt CRP:n staattisiin mittauksiin, ei naisen dynaamiseen immuunivasteeseen raskauden aikana, koska raskaana oleville naisille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on lukemattomia eettisiä huolenaiheita: on mahdollista, että naisen tulehduksellinen vaste haasteeseen on suurempi. kliinisesti merkityksellinen kuin hänen CRP-tasonsa.

TUTKIMUSTAVOITTEET

Tutkijat ehdottavat, että molempiin yllä oleviin tutkimusaukoihin vastataan mittaamalla CRP-vastetta kontrolloidulle provokaatiolle, joka on osa Kanadan synnytystä edeltävää hoitoa (influenssarokote), ja seurata tuloksia toimitukseen asti. Erityisesti tutkijat haluavat vastata seuraaviin kysymyksiin:

1. Mikä on vaihtelu CRP-arvoissa raskaana olevien naisten kohortissa, jolla on pieni synnytyskomplikaatioiden riski Calgaryssa, Albertassa?
2. Kuinka CRP reagoi normaaliin immuuniprovokaatioon raskauden aikana?
3. Vaihteleeko tämä vaste äidin iän, etnisyyden, raskausiän, pariteetin, BMI:n ennen raskautta ja painonnousun mukaan raskauden aikana?
4. Vaihteleeko vaste raskausajan hypertension, preeklampsian, ennenaikaisen synnytyksen tai syntymäpainon riskin mukaan?

MENETELMÄT

Tämä on kvantitatiivinen prospektiivinen kohorttitutkimus.

Rekrytointi: Influenssakauden 2015 alussa tutkijat rekrytoivat osallistujia matalariskisen synnytysklinikan kautta, joka palvelee South Health Campus -kampusta Calgaryn osavaltiossa Albertassa, jossa kausi-influenssarokotetta suositellaan osaksi rutiininomaista synnytyshoitoa ja jossa Dr. Kidd toimii. Kun naiset kirjautuvat tapaamisilleen, he saavat esitteen, jossa kerrotaan tutkimuksesta. Naisia, jotka haluavat osallistua tutkimukseen, pyydetään saapumaan erityiseen klinikkahuoneeseen synnytystä edeltävän ajan jälkeen, tohtori Kidd saa tietoisen suostumuksen sekä potilaan nimen ja Alberta Health Care -numeron tietojen hakemista varten. Vakioprotokollaa käyttäen lääkäri ottaa kapillaarin kokoveren täplänäytteen Whatman #903 -suodatinpaperille sormentikulla ja antaa anonyymin koodin, esim. 001-0. Tohtori Kidd tai klinikan sairaanhoitaja antaa sitten influenssarokotteen. Päivänä 3 tutkimusassistentti ottaa toisen kapillaariveripistenäytteen osallistujan kotoa tai muusta sopivasta paikasta. Samaa anonyymiä koodia käytetään mm. 001-3. Molemmat veripistenäytesarjat, xxx-0 ja xxx-3, lähetetään Northwestern Universityn ihmisbiologian tutkimuksen laboratorioon analysoitavaksi tohtori McDaden johdolla; laboratorion henkilökunnalla ei ole pääsyä osallistujien tietoihin. Kahdeksan kuukautta myöhemmin (kun kaikkien osallistujien raskaudet ovat päättyneet), synnytystä koskevat tiedot täytetyineen toimitustiedoineen saadaan klinikan sähköisestä sairauskertomuksesta. Synnytystiedot tarjoavat riippumattomia muuttujia (etnisyys, raskausaika, pariteetti, BMI ennen raskautta ja painonnousu raskauden aikana) ja riippuvia muuttujia (systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine, raskausaika synnytyksen aikana, synnytystapa ja syntymäpaino) . Kaikki proteinuriatulokset saadaan maakunnan EMR:n Netcaren kautta. Kun tietojoukot ovat valmiit, osallistujien tiedot poistetaan. CRP-tulokset lisätään tietojoukkoon lisäriippuvaisena muuttujana. Tutkijat ottavat mukavuusnäytteen 100 naisesta, joilla on ennen ja jälkeen rokotuksen veripisteitä.

Laboratorioanalyysi: Tutkijat analysoivat verinäytteistä CRP:tä (mg/l) käyttämällä korkean herkkyyden ELISA-protokollan parannettua versiota, joka on kehitetty erityisesti kuivatuille veripistenäytteille (DBS). Aiempi määrityksen suorituskyvyn validointi osoittaa, että menetelmällä on erinomainen herkkyys, tarkkuus ja luotettavuus ja korkea korrelaatio yhteensopivien plasma- ja DBS-näytteiden välillä koko määritysalueella (Pearson R = 0,96). Kaikkiin analyyseihin tutkijat soveltavat standardinmukaisia ​​laboratorion laadunvalvontamenetelmiä, mukaan lukien näytteiden ajaminen kahtena rinnakkaisena, kalibrointikäyrien sovituksen ja päivittäisen vaihtelun tarkastaminen sekä laadunvalvontanäytteiden mittaaminen jokaisen määrityksen yhteydessä.

TIETOJEN HALLINTA JA ANALYYSI

Kaikki tiedot pidetään luottamuksellisina ja säilytetään turvallisessa paikassa Calgaryn yliopiston perhelääketieteen osastolla. Sähköiset tiedot suojataan salasanalla. Vain tohtori Kiddillä on pääsy osallistujien potilastietoihin, ja vain tutkimusryhmällä on pääsy tietoihin.

CRP-arvojen jakauma on todennäköisesti vääristynyt lähtötasolla ja päivänä 3, ja siksi arvot logaritoidaan (kanta 10) jakauman normalisoimiseksi. Kuvaavia analyyseja ja tilastollisia testejä toteutetaan kuitenkin käyttämällä muuntamattomia sekä muunnettuja tuloksia samanlaisten tulosmallien vahvistamiseksi. Mediaanien erojen ei-parametriset testit toteutetaan käyttämällä Wilcoxonin sovitettujen parien etumerkillisiä arvoja ja arvosummatestejä, ja Spearmanin järjestyskorrelaatiota käytetään assosiaatioiden vahvuuden arvioimiseen. Log-muunnetuille tuloksille tehdään pari-t-testit, Pearson-korrelaatio ja tavalliset pienimmän neliösumman regressioanalyysit.

Kuvaavia tilastoja käytetään CRP:n peruspitoisuuksien ja rokotusvasteen karakterisoimiseen suhteessa aikaisempaan tutkimukseen. Kaksimuuttuja-analyysit tutkivat yhteyttä CRP/CRP-vasteen ja seuraavien riippumattomien muuttujien välillä: äidin ikä, etnisyys, BMI ennen raskautta, painonnousu raskauden aikana, raskausikä ja pariteetti. Kaksimuuttuja-analyysit tutkivat myös yhteyttä CRP/CRP-vasteen ja raskauskomplikaatioiden ja synnytyksen tulosten välillä, mukaan lukien: systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine, proteinuria, raskausaika synnytyksessä ja syntymäpaino.

Monimuuttujaregressioanalyysit tutkivat äidin tekijöiden ja CRP/CRP-vasteen välisiä yhteyksiä mahdollisista hämmentävistä vaikutuksista riippumatta. Samoin regressioanalyysit tutkivat CRP/CRP-vastetta syntymän tulosten riippumattomina ennustajina.

Tutkimuksen rajoituksia ovat suhteellisen pieni otoskoko, vaikka tämän alan aikaisempi tutkimus on tehnyt johtopäätöksiä pienemmistä otannoista. Lisärajoituksena on se, että seuranta voi menettää kahdessa vaiheessa: naiset eivät välttämättä ole saatavilla tutkimusavustajalle DBS:n saamiseksi kolmantena päivänä, ja joidenkin naisten synnytyshoito siirretään synnytyslääkäreille komplikaatioiden ilmaantuessa ja siten heidän täydellisesti. tietueet eivät ole tutkimusryhmän käytettävissä. Jos vaikuttaa siltä, ​​että kulumista tapahtuu liikaa ennen päivää 3, tutkijat alkavat pyytää naisia ​​keräämään omat DBS:nsä kertakäyttöisten lansettien avulla, jotka tutkijat toimittavat. Tutkijat eivät pysty kontrolloimaan synnytystyöhön siirrettyjä naisia, vaikka tohtori Kiddin kokemus klinikalla on, että näin tapahtuu alle 20 prosentilla naisista, joiden alun perin katsottiin olevan alhainen komplikaatioriski.

EETTISET NÄKÖKOHDAT

Tutkijoilla ei ole eturistiriitoja julkistettavana. Osallistujien terveysriskit rajoittuvat rutiinirokotuksiin liittyviin minimaalisiin riskeihin, kuten kipu, punoitus tai turvotus pistoskohdassa tai matala kuume. Vakavampia riskejä ovat rokotteen aiheuttamat allergiset reaktiot (hengitys, nokkosihottuma, hypotensio) ja Guillain-Barrén oireyhtymä, harvinainen nouseva halvaus, joka vaikuttaa noin yhdelle miljoonasta influenssarokotteen saajasta. Äidin ja sikiön influenssakomplikaatioiden riskien uskotaan ylittävän huomattavasti mahdollisen influenssarokotereaktion riskit. Veripisteiden keräämisen riskit rajoittuvat sormenpistoon liittyvään epämukavuuteen. Osallistujien tietojen henkilöllisyys poistetaan, eikä osallistujia tunnisteta nimellä missään tutkimustulosten esittelyssä tai julkaisussa.

MERKITYKSELLISYYS

Tällä työllä on merkittäviä kansanterveydellisiä vaikutuksia, koska se voi auttaa meitä paremmin ennustamaan ja ehkäisemään huonoja perinataalisia tuloksia. Esimerkiksi naiset, joilla on korkeat CRP-arvot tai korkeat CRP-vasteet, saattavat hyötyä tiukemmasta sikiön seurannasta tai heidän on ehkä mentävä sairauslomalle aikaisemmin raskauden aikana – tällä hetkellä on saatavilla vain vähän ohjeita tämän kliinisen päätöksen tekemiseksi. Jatkossa uudet tutkimukset osoittavat edelleen, että CRP-raskauden lähtötasot korreloivat raskautta edeltäneiden tasojen kanssa, tietoisuus tulehdusmarkkereista raskaushoidossa voi auttaa meitä tunnistamaan raskautta edeltävät olosuhteet, jotka voivat johtaa huonoihin perinataalisiin tuloksiin, kuten sosiaaliseen eriarvoisuuteen. ja vastoinkäymisiä. Ehkä CRP:tä voitaisiin jonakin päivänä käyttää raskautta harkitsevan naisen "valmiuden" seuraamiseen, samalla tavalla kuin ennen raskautta määritetty BMI voi auttaa ennustamaan komplikaatioiden riskiä.

LÖYTÖSTEN LEVITTÄMINEN

Valitut tulokset esitellään sopivissa paikoissa, kuten konferensseissa, akateemisissa seminaareissa ja biolääketieteen ja antropologian julkaisuissa.

Tutkimuksemme kestää 9 kuukautta lokakuusta 2015 alkaen.

TIIMI

Dr. Monica Kidd on perhelääkäri ja matalan riskin synnytyspalvelujen tarjoaja Calgaryssa, Albertassa. Hänellä on evoluutiobiologian tausta ja hänen tutkimusalueitaan kuuluu lasten ja äitien terveys.

Tri Thomas McDade on biologinen antropologi, joka on erikoistunut ihmisen biologiaan. Hänen tutkimuksensa keskittyy tulehduksen vaihtelun syihin ja seurauksiin yhteisöllisissä ympäristöissä. Hän on Human Biology Researchin laboratorion johtaja, joka on edistänyt kuivatun veripistenäytteen käyttöä minimaalisesti invasiivisena vaihtoehtona laskimopunktiolle.