Pränatale Entzündung und perinatale Ergebnisse

HINTERGRUND

Das Ziel jeder Schwangerschaftsvorsorge besteht darin, schlechte perinatale Ergebnisse zu verhindern. Doch wer im weiteren Verlauf eine Präeklampsie entwickelt oder ein wachstumsbehindertes Baby zur Welt bringt, ist bekanntermaßen schwer vorherzusagen. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Entzündungsmarker dazu beitragen können, schlechte Ergebnisse vorherzusagen, und zwar bereits vor und nach der aktuellen Schwangerschaft. C-reaktives Protein (CRP) wird von der Leber als Reaktion auf eine Immunprovokation hergestellt und hilft, das Komplementsystem zu aktivieren. Da es sich leicht mittels Phlebotomie und der weniger invasiven kapillaren Blutprobenentnahme bestimmen lässt, ist es ein beliebter Marker für die Untersuchung von Entzündungen in so unterschiedlichen Bereichen wie Immunologie, Geburtshilfe und Gynäkologie, Primärversorgung, Anthropologie und Epidemiologie. Schwangerschaft ist ein entzündungsfördernder Zustand, und reproduktionsphysiologische Studien haben gezeigt, dass der CRP bei schwangeren Frauen höher ist als bei gleichaltrigen, nicht schwangeren Frauen und bei lebensfähigen Schwangerschaften noch höher als bei Spontanaborten oder Eileiterschwangerschaften. Doch ein Blick auf die Ökologie der CRP-Variation zeigt Trends mit klinischer Relevanz.

CRP ist bei übergewichtigen schwangeren Frauen höher als bei schlankeren Frauen und korreliert positiv mit Körperfett, Taille-Hüfte-Verhältnis und HDL. Während CRP bei nicht-diabetischen schwangeren Frauen offenbar keinen Zusammenhang mit der Insulinsensitivität zu haben scheint, korreliert CRP bei schwangeren Frauen mit Typ-I-Diabetes mellitus positiv mit einem höheren HgBA1C und dem Fortschreiten der Retinopathie. CRP steigt bei pränataler Eisentherapie, während der Wehen und in der Zeit nach der Geburt. Sie ist bei Frauen, die einen Kaiserschnitt hatten, höher als bei Frauen, die vaginal entbunden haben. Und physiologische Zustände sind nicht die einzigen Variablen, die mit der CRP-Variation verbunden sind. In einer Studie mit 52 Frauen in Denver, Colorado, war ein höherer CRP mit höheren Lebensstresswerten im zweiten Trimester und niedrigeren Werten für soziale Unterstützung im dritten Trimester verbunden. In einer Studie mit 775 Frauen in North Carolina wurde ein höherer CRP mit der nach eigenen Angaben schwarzen Rasse, dem Anspruch auf Lebensmittelmarken, fehlender privater Versicherung, Unverheiratetheit, früherer Frühgeburt und dem Gewicht der Mutter in Verbindung gebracht. Entspricht ein erhöhter Entzündungsmarker auch einer mütterlichen oder fetalen Morbidität?

Die meisten Untersuchungen legen nahe, dass dies der Fall ist. Während eine Studie mit 32 finnischen Frauen keinen Unterschied im CRP zwischen Frauen mit vorzeitigem Blasensprung vor der Wehen (PPROM) und Kontrollpersonen mit gleichem Gestationsalter zeigte, zeigte eine Studie mit schwangeren Teenagerinnen in New York, dass CRP weder mit dem Gestationsalter bei der Geburt noch mit dem Gestationsalter bei der Geburt zusammenhängt Aufgrund des Geburtsgewichts haben die meisten Studien an Frauen in den USA, Ecuador, Kolumbien, den Niederlanden, Ungarn, der Türkei, Indien und Südkorea gezeigt, dass ein höherer CRP im dritten Trimester mit einem erhöhten Risiko für Präeklampsie, intrauterine Wachstumsbeschränkung und Frühgeburt verbunden ist . Es scheint auch, dass erhöhte Entzündungsmarker mit einer langfristigen Morbidität bei Mutter und Kind verbunden sein können. Als CRP in einer prospektiven Kohorte postpartaler Frauen getestet wurde, die sich 3 und 12 Monate nach der Geburt einem Diabetes-Screening unterzogen, hatten die Frauen, die Diabetes entwickelten, nach 3 Monaten einen höheren CRP. Und in Spanien war ein hoher mütterlicher CRP im ersten Trimester mit einem höheren Risiko für pfeifende Atemgeräusche und Atemwegsinfektionen im Alter von 14 Monaten verbunden (unter Berücksichtigung von Geschlecht, Geburtsgewicht, Frühgeburt, mütterlichem Rauchen und Alkoholkonsum, Parität, mütterlichem BMI vor der Schwangerschaft). mütterliches Gesamt-IgE, Kindergartenbesuch und Stillen.

Während also seit mehr als einem Jahrzehnt Daten zum prognostischen Wert von CRP während der Schwangerschaft gesammelt werden, wird diese Variable in der klinischen Geburtshilfepraxis nicht umfassend untersucht. Darüber hinaus konzentrierten sich die meisten Forschungsarbeiten auf statische CRP-Messungen und nicht auf die dynamische Reaktion einer Frau auf eine Immunherausforderung während der Schwangerschaft, da bei klinischen Studien mit schwangeren Frauen unzählige ethische Bedenken bestehen: Es ist möglich, dass die entzündliche Reaktion einer Frau auf eine Immunherausforderung stärker ist klinisch relevanter als ihr CRP-Ausgangswert.

FORSCHUNGSSCHWERPUNKTE

Die Forscher schlagen vor, beide oben genannten Forschungslücken zu schließen, indem sie die CRP-Reaktion auf eine kontrollierte Provokation messen, die Teil des Standards der Schwangerschaftsvorsorge in Kanada ist (Influenza-Impfung) und die Ergebnisse bis zur Entbindung verfolgen. Konkret wollen die Ermittler folgende Fragen beantworten:

1. Wie groß ist die Variation der CRP-Werte in einer Kohorte schwangerer Frauen mit geringem Risiko für geburtshilfliche Komplikationen in Calgary, Alberta?
2. Wie reagiert CRP auf eine Standardimmunprovokation während der Schwangerschaft?
3. Variiert diese Reaktion mit dem Alter der Mutter, der ethnischen Zugehörigkeit, dem Gestationsalter, der Parität, dem BMI vor der Schwangerschaft und der Gewichtszunahme während der Schwangerschaft?
4. Variiert die Reaktion mit dem Risiko für Schwangerschaftshypertonie, Präeklampsie, Frühgeburt oder Geburtsgewicht?

METHODEN

Dabei handelt es sich um eine quantitative prospektive Kohortenstudie.

Rekrutierung: Zu Beginn der Grippesaison 2015 werden die Forscher Teilnehmer über die Pränatalklinik mit geringem Risiko rekrutieren, die den South Health Campus in Calgary, Alberta, bedient, wo der saisonale Grippeimpfstoff als Teil der routinemäßigen Schwangerschaftsvorsorge empfohlen wird und wo Dr. Kidd funktioniert. Wenn sich Frauen zu ihren Terminen melden, erhalten sie einen Flyer, der sie über die Studie informiert. Frauen, die an der Studie teilnehmen möchten, werden gebeten, sich nach ihrem vorgeburtlichen Termin in einem speziellen Klinikraum vorzustellen. Dr. Kidd wird eine Einverständniserklärung sowie den Namen des Patienten und die Alberta Health Care Number zum Zweck der Datenabfrage einholen. Unter Verwendung des Standardprotokolls entnimmt der Arzt anhand einer Fingerbeere eine kapillare Vollblutprobe auf Whatman-Filterpapier Nr. 903 und weist einen anonymen Code zu, z. B. 001-0. Dr. Kidd oder eine Krankenschwester der Klinik wird dann den Grippeimpfstoff verabreichen. Am dritten Tag entnimmt ein wissenschaftlicher Mitarbeiter eine zweite Kapillarblutprobe beim Teilnehmer zu Hause oder an einem anderen geeigneten Ort. Es wird derselbe anonyme Code verwendet, z.B. 001-3. Beide Sätze von Blutproben, xxx-0 und xxx-3, werden zur Analyse unter der Leitung von Dr. McDade an das Labor für humanbiologische Forschung der Northwestern University geschickt; Das Laborpersonal hat keinen Zugriff auf die Teilnehmerinformationen. Acht Monate später (wenn die Schwangerschaften aller Teilnehmerinnen abgeschlossen sind) werden pränatale Aufzeichnungen mit abgeschlossenen Entbindungsinformationen aus der elektronischen Krankenakte in der Klinik abgerufen. Pränatale Aufzeichnungen liefern unabhängige Variablen (ethnische Zugehörigkeit, Gestationsalter, Parität, BMI vor der Schwangerschaft und Gewichtszunahme während der Schwangerschaft) und abhängige Variablen (systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Gestationsalter bei der Entbindung, Art der Entbindung und Geburtsgewicht). . Alle Proteinurie-Ergebnisse werden über das EMR der Provinz, Netcare, eingeholt. Sobald die Datensätze vollständig sind, werden die Informationen der Teilnehmer anonymisiert. CRP-Ergebnisse werden dem Datensatz als zusätzliche abhängige Variable hinzugefügt. Die Ermittler werden eine Stichprobe von 100 Frauen mit Blutflecken vor und nach der Impfung durchführen.

Laboranalyse: Die Forscher werden Blutproben auf CRP (mg/L) analysieren, indem sie eine verbesserte Version eines hochempfindlichen ELISA-Protokolls verwenden, das speziell für getrocknete Blutfleckenproben (DBS) entwickelt wurde. Eine vorherige Validierung der Testleistung zeigt, dass die Methode eine ausgezeichnete Empfindlichkeit, Präzision und Zuverlässigkeit sowie eine hohe Korrelation zwischen passenden Plasma- und DBS-Proben über den gesamten Testbereich aufweist (Pearson R=0,96). Bei allen Analysen wenden die Forscher Standardverfahren zur Qualitätskontrolle im Labor an, einschließlich der doppelten Probendurchführung, der Überprüfung der Kalibrierungskurven auf Passung und Abweichungen von Tag zu Tag sowie der Messung von Qualitätskontrollproben bei jedem Assay.

DATENVERWALTUNG UND -ANALYSE

Alle Daten werden vertraulich behandelt und an einem sicheren Ort in der Abteilung für Familienmedizin der Universität Calgary gespeichert. Elektronische Daten werden passwortgeschützt. Nur Dr. Kidd hat Zugriff auf die Krankenakten der Teilnehmer und nur das Forschungsteam hat Zugriff auf die Daten.

Die Verteilung der CRP-Werte dürfte zu Beginn und am dritten Tag verzerrt sein und die Werte werden daher logarithmisch transformiert (Basis 10), um die Verteilung zu normalisieren. Es werden jedoch deskriptive Analysen und statistische Tests durchgeführt, die sowohl untransformierte als auch transformierte Ergebnisse verwenden, um ähnliche Ergebnismuster zu bestätigen. Nichtparametrische Tests von Unterschieden in den Medianen werden unter Verwendung von Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Ranks- und Rangsummentests implementiert, und die Spearman-Rangordnungskorrelation wird verwendet, um die Stärke der Assoziation zu bewerten. Logarithmisch transformierte Ergebnisse werden gepaarten t-Tests, Pearson-Korrelation und gewöhnlichen Regressionsanalysen der kleinsten Quadrate unterzogen.

Beschreibende Statistiken werden verwendet, um die Ausgangskonzentrationen von CRP und die CRP-Reaktion auf die Impfung in Bezug auf frühere Untersuchungen zu charakterisieren. Bivariate Analysen untersuchen den Zusammenhang zwischen der CRP/CRP-Reaktion und den folgenden unabhängigen Variablen: Alter der Mutter, ethnische Zugehörigkeit, BMI vor der Schwangerschaft, Gewichtszunahme in der Schwangerschaft, Gestationsalter und Parität. Bivariate Analysen werden auch den Zusammenhang zwischen CRP/CRP-Reaktion und Schwangerschaftskomplikationen und Geburtsergebnissen untersuchen, einschließlich: systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Proteinurie, Gestationsalter bei der Entbindung und Geburtsgewicht.

Multivariate Regressionsanalysen werden die Zusammenhänge zwischen mütterlichen Faktoren und der CRP/CRP-Reaktion untersuchen, unabhängig von möglichen Störeinflüssen. In ähnlicher Weise werden Regressionsanalysen die CRP/CRP-Reaktion als unabhängige Prädiktoren für den Geburtsausgang untersuchen.

Zu den Einschränkungen der Studie gehört die relativ kleine Stichprobengröße, obwohl frühere Untersuchungen in diesem Bereich Schlussfolgerungen aus kleineren Stichproben gezogen haben. Eine weitere Einschränkung besteht in der Möglichkeit, dass die Nachsorge zu zwei Zeitpunkten verloren geht: Frauen stehen einem wissenschaftlichen Mitarbeiter möglicherweise nicht zur Verfügung, um am dritten Tag eine DBS zu erhalten, und bei einigen Frauen wird die Schwangerschaftsvorsorge an Geburtshelfer übertragen, wenn Komplikationen auftreten und diese daher abgeschlossen sind Die Aufzeichnungen stehen dem Forschungsteam nicht zur Verfügung. Wenn es den Anschein hat, dass vor dem dritten Tag zu viel Fluktuation stattfindet, werden die Ermittler damit beginnen, die Frauen aufzufordern, ihre eigene DBS mit Einweglanzetten zu sammeln, die die Ermittler zur Verfügung stellen. Die Forscher können die Frauen, die in die Geburtshilfe überwiesen werden, nicht kontrollieren, obwohl Dr. Kidd in der Klinik die Erfahrung gemacht hat, dass dies bei weniger als 20 Prozent der Frauen der Fall ist, von denen ursprünglich angenommen wurde, dass sie ein geringes Komplikationsrisiko haben.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Die Forscher haben keine Interessenkonflikte offenzulegen. Die Gesundheitsrisiken für die Teilnehmer beschränken sich auf minimale Risiken im Zusammenhang mit Routineimpfungen, zum Beispiel Schmerzen, Rötungen oder Schwellungen an der Injektionsstelle oder leichtes Fieber. Zu den schwerwiegenderen Risiken gehören allergische Reaktionen auf den Impfstoff (Atemnot, Nesselsucht, Hypotonie) und das Guillain-Barré-Syndrom, eine seltene aufsteigende Lähmung, die etwa 1 von 1 Million Grippeimpfstoffempfängern betrifft. Es wird angenommen, dass das Risiko mütterlicher und fetaler Komplikationen durch Influenza das Risiko einer möglichen Grippeimpfstoffreaktion bei weitem übersteigt. Das Risiko der Ansammlung von Blutflecken beschränkt sich auf die Beschwerden, die mit einem Stich in den Finger einhergehen. Die Angaben der Teilnehmer werden anonymisiert und die Teilnehmer werden in keiner Präsentation oder Veröffentlichung von Studienergebnissen namentlich genannt.

RELEVANZ

Diese Arbeit hat wichtige Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, da sie uns helfen kann, schlechte perinatale Ergebnisse besser vorherzusagen und zu verhindern. Beispielsweise könnten Frauen mit hohen CRP-Werten oder hohen CRP-Antworten von einer genaueren fetalen Überwachung profitieren oder müssten möglicherweise zu einem früheren Zeitpunkt ihrer Schwangerschaft in den Urlaub gehen – derzeit stehen nur wenige Leitlinien zur Verfügung, die bei dieser klinischen Entscheidung helfen könnten. Da neue Forschungsergebnisse weiterhin zeigen, dass die CRP-Ausgangswerte in der Schwangerschaft mit den Werten vor der Schwangerschaft korrelieren, kann uns die Kenntnis von Entzündungsmarkern in der Schwangerschaftsvorsorge dabei helfen, Zustände vor der Schwangerschaft zu identifizieren, die zu schlechten perinatalen Ergebnissen führen können, wie z. B. soziale Ungleichheit und Widrigkeiten. Vielleicht könnte CRP eines Tages dazu verwendet werden, die „Bereitschaft“ einer Frau zu überwachen, die über eine Schwangerschaft nachdenkt, ähnlich wie der BMI vor der Schwangerschaft dabei helfen kann, das Risiko von Komplikationen vorherzusagen.

VERBREITUNG DER ERGEBNISSE

Ausgewählte Ergebnisse werden an geeigneten Orten präsentiert, darunter Konferenzen, akademische Seminare und Veröffentlichungen in den biomedizinischen Wissenschaften und Anthropologie.

Unsere Studie wird über einen Zeitraum von 9 Monaten stattfinden und beginnt im Oktober 2015.

TEAM

Dr. Monica Kidd ist Hausärztin und Anbieterin risikoarmer Geburtshilfe in Calgary, Alberta. Sie hat einen Hintergrund in der Evolutionsbiologie und ihre Forschungsinteressen umfassen die Gesundheit von Kindern und Müttern.

Dr. Thomas McDade ist ein biologischer Anthropologe mit Spezialisierung auf Humanbiologie. Seine Forschung konzentriert sich auf die Ursachen und Folgen unterschiedlicher Entzündungen in gemeinschaftsbasierten Umgebungen. Er ist Direktor des Labors für humanbiologische Forschung, das die Verwendung von Trockenblutproben als minimal-invasive Alternative zur Venenpunktion gefördert hat.