脳転移に苦しむ黒色腫患者におけるブパリシブ (BUMPER) (BUMPER)

包含基準:

1. -患者は、スクリーニング手順が実行される前にインフォームドコンセント（ICF）に署名しており、プロトコルの要件を順守することができます。

2. -患者は、次の検査値で定義されているように、適切な骨髄および臓器機能を持っています。 (臨床検査 - 登録前 14 日以内に実施)

   血液学

   1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L
   2. 血小板数≧100×109/L
   3. ヘモグロビン≧9.0g/dL 凝固
   4. INR ≤ 1.5

   生化学 ｅ．施設の正常範囲内のカリウムおよびカルシウム（アルブミンで補正）、または研究者によって臨床的に重要ではないと判断された場合はグレード1以下 f. 血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮおよび／またはクレアチニンクリアランス＞５０％ＬＬＮ（正常下限） ｇ． -総血清ビリルビン≤ULN（または肝臓転移が存在する場合は<1.5 x ULN;または総ビリルビン≤3.0 x ULNで、十分に文書化されたギルバート症候群の患者の正常範囲内の直接ビリルビン。 ＣＢＣ数（正常な網状赤血球数および血液塗抹標本を含む）による正常な結果、正常な肝機能検査結果、および診断時に他の寄与する疾患過程がないこと ｈ． AST (SGOT) および ALT (SGPT) が正常範囲の上限以下、または (肝転移が存在する場合は ULN x 3.0 以下) i.空腹時血漿グルコース (FPG) ≤ 120mg/dL または ≤ 6.7 mmol/L j. HbA1c≦8%

3. -患者は経口薬を飲み込み、保持することができます
4. -患者は少なくとも18歳でなければなりません
5. -患者の推定余命は8週間を超えている必要があります 研究者の意見

6. -患者はECOGパフォーマンスステータスが2未満でなければなりません

   病気の性質と治療歴

7. -黒色腫の組織学的に確認された診断
8. -患者は、軟髄膜疾患のないMRIによって脳内のPDの証拠を示さなければなりません
9. -胸部/腹部/骨盤の造影脳MRIおよびCTまたは腹部/骨盤のMRIは、研究治療の初回投与の28日以内に実施する必要があります
10. 患者は定期的な MRI および CT スキャンによって評価することができます

11. 患者 BRAF V600 野生型:

    • または進行中の疾患の客観的な証拠がなければなりません。
    • 進行性黒色腫に対する抗CTLA-4含有療法による治療後

12. BRAF V600変異陽性の患者:

    - 進行中または進行中の疾患の客観的な証拠がなければならない

    • BRAF阻害剤による治療後
    • 手術または放射線手術を受ける資格がない

13. 以前の抗腫瘍局所または全身治療の最終日からブパリシブの初回投与までの時間間隔:

    • -手術または放射線手術による最後の治療から14日が経過した
    • 前回の全脳放射線治療から28日経過
    • -承認済みまたは治験中の化学療法、サイトカイン療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法の最後の投与から28日が経過した
14. -参加者は、以前の治療の毒性効果からグレード0または1に回復している必要があります

除外基準:

1. -患者は、ブパルリシブの賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています
2. -広視野放射線治療を受けた患者 ≤ 4週間または緩和のための限定されたフィールド放射線 治験薬を開始する前の≤ 2週間、またはそのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない（脱毛症を除く）
3. -患者は、以前の抗腫瘍療法の関連する副作用からグレード1以上（脱毛症を除く）に回復していません
4. -患者は治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません

5. -患者は現在、コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による増加または慢性治療（> 5日）を受けています。

   1. コルチコステロイドの次の使用が許可されています。例えばタキサンの標準的な前投薬で;局所適用（例：発疹）、吸入スプレー（例：閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例：関節内）
   2. 酵素誘発性抗てんかん薬（EIAED）：フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、プリミドン、ルフィナミドカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、フェルバメート、トピラメート（1日200mgを超える場合のみ）を服用している患者。 参加者は、研究開始前に少なくとも 2 週間は EIAED を使用していない必要があります。
   3. 毎日4mg以上のデキサメタゾンが必要

6. -患者は、研究治療の開始時に次のいずれかの薬で治療されています：

   1. 生薬を含むアイソザイム CYP3A の強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬剤。
   2. Torsades de Pointes を誘発する既知のリスクのある薬物
   3. 注: 患者は、治療を開始する前に、強力な誘導剤を少なくとも 1 週間中止し、強力な阻害剤を中止している必要があります。 研究治療を開始する前に別の薬に切り替えることは許可されています。
   4. PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤による治療歴のある患者
   5. -抗血管新生または抗VEGF標的薬を投与された患者
7. -患者は現在、治療、予防またはその他の目的でワルファリンまたは他のクマリン誘導体抗凝固薬を投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）、またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています
8. -治験責任医師の判断で、臨床研究への患者の参加を禁忌とする他の重度および/または制御されていない病状を同時に持っている患者（例えば、活動的または制御されていない重度の感染症、慢性活動性肝炎、免疫不全、急性または慢性膵炎） 、コントロールされていない高血圧、間質性肺疾患など）
9. -患者はヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴を持っています（検査は必須ではありません）

10. 患者には、次の心臓の異常のいずれかがあります。

    a.症候性うっ血性心不全

    1. 文書の履歴 うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 NYHA 機能分類 III-IV、付録 6 を参照)、文書化された心筋症
    2. -左室駆出率（LVEF）<50％（マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）で決定）

    b.心筋梗塞＜登録前６ヶ月 ｃ．不安定狭心症 ｄ．コントロールされていない重大な心不整脈 ｅ．症候性心膜炎 ｆ． スクリーニングＥＣＧでＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒（ＱＴｃＦ式を使用） ｇ． -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある薬物による治療を受けており、研究薬を開始する前に治療を中止または別の薬物に切り替えることはできません。

11. -患者は、胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を有する（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）

12. -治験責任医師または精神科医によって判断された、または参加者の気分評価アンケートの結果として、次の気分障害のある参加者：

    a.患者は PHQ-9 アンケートで 12 以上のスコアを持っています。付録 7 b を参照してください。 患者は、自殺念慮または自殺念慮の可能性に関する PHQ-9 アンケートの質問番号 9 に対して、「1、2、または 3」の回答を選択します (PHQ-9 の合計スコアとは無関係) c. -患者のGAD気分尺度スコアは15日以上です。 -患者は、医学的に文書化された大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂または自殺念慮の履歴、または殺人念慮（他人に害を及ぼす差し迫ったリスク）または患者の病歴があるアクティブな重度のパーソナリティ障害 (DSM-IV に従って定義) をお持ちの方は対象外です。 注：ベースラインで進行中の向精神薬治療を受けている患者の場合、治験薬の開始前の過去6週間以内に用量とスケジュールを変更しないでください。

    e. -患者はCTCAEグレード3以上の不安を持っています

13. -患者は他の以前または同時の悪性腫瘍を持っています（次の適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、または内視鏡検査手順によって完全に切除されたGIがん、または患者が3年以上無病である他のがんを除く）
14. -患者は、医療レジメンの不遵守または同意を与えることができないという歴史を持っています
15. -患者は他の承認済みまたは治験中の抗悪性腫瘍薬を同時に使用しています。
16. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査（> 5 mIU/mL）によって確認されます。 ベースラインで hCG が上昇し、腫瘍に関連していると判断される患者は、5 ～ 7 日後に hCG レベルが予想される倍加を示さない場合、または膣超音波検査で妊娠が除外された場合に適格です。

17. -研究中および研究治療の最終投与後、以下に定義される期間を通じて、非常に効果的な避妊を適用しない患者：

    a.性的に活発な男性は、薬を服用している間、および研究治療の最終投与後16週間は性交中にコンドームを使用する必要があり、この期間中は子供を産むべきではありませんが、精子の保存に関するアドバイスを求めることをお勧めします. 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。

    b.生理的に妊娠することができるすべての女性として定義される出産の可能性のある女性は、研究中および研究治療の最終投与後少なくとも4週間まで、非常に効果的な避妊法を使用しなければなりません c.非常に効果的な避妊は、次のいずれかとして定義されます。 完全な禁欲：これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 [定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）および離脱は避妊法として認められない].

ii. -女性の不妊手術：研究治療を受ける少なくとも6週間前に、外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けました。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ iii. 男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）。 [女性の研究対象者の場合、精管切除された男性のパートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません] iv。 次の組み合わせを使用します (両方とも a+b)。

1. 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
2. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤。
3. 注: ホルモン避妊法 (例: ブパルリシブはホルモン避妊薬の有効性を低下させるため、経口、注射、および埋め込み) は許可されません。

女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けた。

治療に起因する無月経の女性の場合、閉経後の状態を確認するために、卵巣摘出術または FSH および/またはエストラジオールの連続測定が必要です。

注: 卵巣抑制の誘導には、卵巣への放射線照射または黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH) アゴニスト (酢酸ゴセレリンまたは酢酸ロイプロリド) による治療は許可されていません。

18.コントロール不良の糖尿病（糖化ヘモグロビン> 8％）またはコントロール不良のステロイド誘発性糖尿病（グリコソル化ヘモグロビン> 8％）の患者