Buparlisib hos melanompatienter, der lider af hjernemetastaser (BUMPER) (BUMPER)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.

2. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier; (Kliniske laboratorier - udført inden for 14 dage før tilmelding)

   Hæmatologi

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Blodpladetal ≥ 100 x 109/L (For patienter med hæmatologiske maligniteter, der involverer knoglemarven, blodpladetal > 75 x 109/L)
   3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL Koagulation
   4. INR ≤ 1,5

   Biokemi e. Kalium og calcium (korrigeret for albumin), inden for normale grænser for institutionen, eller ≤ Grad 1, hvis det vurderes som ikke klinisk signifikant af investigator f. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og/eller kreatininclearance > 50 % LLN (nedre grænse for normal) g. Total serum bilirubin ≤ ULN (eller <1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, som er defineret som tilstedeværelse af flere episoder af ukonjugeret hyperbilirubinemi normale resultater fra CBC-tal (herunder normalt retikulocyttal og blodudstrygning), normale leverfunktionstestresultater og fravær af andre medvirkende sygdomsprocesser på diagnosetidspunktet h. AST (SGOT) og ALAT (SGPT) under eller lig den øvre grænse for normalområdet eller (≤ 3,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede) i. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dL eller ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8 %

3. Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin
4. Patienten skal være mindst 18 år gammel
5. Patienten skal have en forventet forventet levetid > 8 uger efter investigators vurdering

6. Patienten skal have ECOG ydeevnestatus < 2

   Sygdomsart og behandlingshistorie

7. Histologisk bekræftet diagnose af melanom
8. Patienten skal have vist bevis for PD i hjernen ved MR uden leptomeningeal sygdom
9. Kontrastforstærket hjerne-MR og CT for bryst/mave/bækken eller MR for mave/bækken skal udføres inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
10. Patienten kan vurderes ved periodisk MR- og CT-scanning

11. Patienter BRAF V600 vildtype:

    • skal have objektive beviser for progressiv sygdom under eller
    • efter behandling med anti-CTLA-4-holdig behandling for avanceret melanom

12. Patienter BRAF V600 mutationspositive:

    - skal have objektive beviser for udvikling af sygdommen under eller

    • efter behandling med en BRAF-hæmmer
    • ikke være berettiget til operation eller strålekirurgi

13. Tidsinterval mellem sidste dag af tidligere antitumor lokal eller systemisk behandling og første dosis buparlisib:

    • Der gik 14 dage fra sidste behandling med operation eller strålekirurgi
    • Der gik 28 dage fra sidste behandling med helhjernebestråling
    • Der er gået 28 dage fra sidste dosis godkendt eller afprøvende kemo-, cytokin-, immun-, biologisk- eller vaccinebehandling
14. Deltagerne skal være kommet sig til en grad 0 eller 1 fra de toksiske virkninger af tidligere terapi

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i buparlisib
2. Patient, som har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagen alopeci)
3. Patienten er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger fra nogen tidligere antineoplastisk behandling
4. Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger

5. Patienten modtager i øjeblikket stigende eller kronisk behandling (> 5 dage) med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel;

   1. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser; f.eks. med standard præmedicinering til taxaner; topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)
   2. Patient, der tager et enzym-inducerende antiepileptisk lægemiddel (EIAED): phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon, rufinamidcarbamazepin, oxcarbazepin, eslicarbazepin, felbamat og topiramat (kun når den daglige dosis overstiger 200 mg). Deltageren skal have fri for EIAED'er i mindst to uger før studiestart
   3. Behov for mere end 4 mg dexamethason dagligt

6. Patienten behandles ved starten af ​​studiebehandlingen med et af følgende lægemidler:

   1. Lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, herunder naturlægemidler.
   2. Lægemidler med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes
   3. Bemærk: Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer, før behandlingen påbegyndes. Det er tilladt at skifte til en anden medicin inden start af studiebehandling.
   4. Patient, der tidligere har modtaget behandling med en PI3K-hæmmer, AKT-hæmmer eller mTOR-hæmmer
   5. Patient, der har modtaget anti-angiogene eller anti-VEGF-målrettede midler
7. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller ethvert andet antikoagulant af coumarin-derivat til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
8. Patient, som har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie (f.eks. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis , ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lungesygdom osv.)
9. Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (test ikke obligatorisk)

10. Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormiteter:

    en. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens

    1. historie med dokumenter kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association NYHA funktionel klassifikation III-IV, se bilag 6), Dokumenteret kardiomyopati
    2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

    b. Myokardieinfarkt < 6 måneder før indskrivning c. ustabil angina pectoris d. alvorlig ukontrolleret hjertearytmi e. Symptomatisk perikarditis f. QTcF > 450 msek på screenings-EKG'et (ved hjælp af QTcF-formlen) g. Modtager i øjeblikket behandling med medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.

11. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)

12. Deltagere med følgende stemningslidelser vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af deltagerens stemningsvurderingsspørgeskema:

    en. Patienten har en score på ≥ 12 i PHQ-9-spørgeskemaet, se bilag 7b. Patienten vælger et svar på '1, 2 eller 3' på spørgsmål nummer 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) c. Patienten har en GAD-humørskala-score på ≥ 15 d. Patienten har en medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV) er ikke berettigede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet.

    e. Patienten har angst ≥ CTCAE grad 3

13. Patienten har andre tidligere eller samtidige maligniteter (bortset fra følgende tilstrækkeligt behandlede basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller GI-kræft reseceret fuldstændigt ved endoskopiprocedurer eller enhver anden cancer, hvorfra patienten har været sygdomsfri i ≥ 3 år)
14. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
15. Patienten bruger samtidig et andet godkendt eller forsøgsmæssigt antineoplastisk middel.
16. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Patienter med forhøjet hCG ved baseline, der vurderes at være relateret til tumoren, er kvalificerede, hvis hCG-niveauer ikke viser den forventede fordobling, når de gentages 5-7 dage senere, eller graviditet er blevet udelukket af vaginal ultralyd

17. Patient, som ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og i varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    en. Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om bevarelse af sæd. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

    b. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. c. Meget effektiv prævention er defineret som enten: i. Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

ii. Kvindelig sterilisering: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveau iii. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient] iv. Brug en kombination af følgende (begge a+b):

1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
2. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
3. Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da buparlisib nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.

For kvinder med terapi-induceret amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger af FSH og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status.

BEMÆRK: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovariesuppression.

18. Patient med dårligt kontrolleret diabetes mellitus (glykosoleret hæmoglobin > 8%) eller dårligt kontrolleret steroid-induceret diabetes mellitus (glykosoleret hæmoglobin > 8%)