Buparlisib u pacientů s melanomem trpících metastázami v mozku (BUMPER) (BUMPER)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.

2. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami; (Klinické laboratoře – provedeny do 14 dnů před zápisem)

   Hematologie

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (u pacientů s hematologickými malignitami postihujícími kostní dřeň, počet krevních destiček > 75 x 109/l)
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Koagulace
   4. INR ≤ 1,5

   Biochemie e. draslík a vápník (upraveno na albumin), v rámci normálních limitů pro danou instituci nebo ≤ 1. stupeň, pokud je zkoušející nepovažuje za klinicky významné; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a/nebo clearance kreatininu > 50 % LLN (dolní hranice normálu) g. Celkový sérový bilirubin ≤ ULN (nebo <1,5 x ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, který je definován jako přítomnost několika epizod nekonjugované hyperbilirubinémie s h. normální výsledky z počtu CBC (včetně normálního počtu retikulocytů a krevního nátěru), normální výsledky testů jaterních funkcí a nepřítomnost jiných přispívajících chorobných procesů v době diagnózy h. AST (SGOT) a ALT (SGPT) pod nebo rovnou horní hranici normálního rozmezí nebo (≤ 3,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) i. Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 120 mg/dl nebo ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8 %

3. Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky
4. Pacientovi musí být minimálně 18 let
5. Podle názoru zkoušejícího musí mít pacient odhadovanou délku života > 8 týdnů

6. Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG < 2

   Povaha onemocnění a historie léčby

7. Histologicky potvrzená diagnóza melanomu
8. Pacient musel prokázat průkaz PD v mozku pomocí MRI bez leptomeningeálního onemocnění
9. MRI mozku se zvýšeným kontrastem a CT hrudníku / břicha / pánve nebo MRI břicha / pánve musí být provedeny do 28 dnů před první dávkou studijní léčby
10. Pacienta je možné pravidelně hodnotit pomocí MRI a CT

11. Pacienti divokého typu BRAF V600:

    • musí mít objektivní důkazy o progresivním onemocnění během nebo
    • po léčbě pokročilého melanomu obsahující anti-CTLA-4

12. Pacienti s pozitivní mutací BRAF V600:

    - musí mít objektivní důkaz o progresi onemocnění během nebo

    • po léčbě inhibitorem BRAF
    • nemají nárok na operaci nebo radiochirurgii

13. Časový interval mezi posledním dnem předchozí protinádorové lokální nebo systémové léčby a první dávkou buparlisibu:

    • Uplynulo 14 dní od posledního chirurgického nebo radiochirurgického ošetření
    • Od poslední léčby ozařováním celého mozku uplynulo 28 dní
    • Uplynulo 28 dní od poslední dávky schválené nebo testované chemo-, cytokinové, imunitní, biologické nebo vakcínové terapie
14. Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 z toxických účinků předchozí terapie

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku buparlisibu
2. Pacient, který podstoupil širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studie léku nebo který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie)
3. Pacient se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
4. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků

5. Pacient v současné době dostává zvyšující se nebo chronickou léčbu (> 5 dní) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem;

   1. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky; např. se standardní premedikací pro taxany; lokální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
   2. Pacient užívající antiepileptikum indukující enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, rufinamid, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, felbamát a topiramát (pouze když denní dávka překročí 200 mg). Účastník musí být mimo EIAED alespoň dva týdny před zahájením studie
   3. Potřeba více než 4 mg dexamethasonu denně

6. Pacient je na začátku studijní léčby léčen některým z následujících léků:

   1. Léky známé jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, včetně rostlinných léků.
   2. Léky se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes
   3. Poznámka: Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory. Přechod na jinou medikaci před zahájením studijní léčby je povolen.
   4. Pacient, který byl předtím léčen inhibitorem PI3K, inhibitorem AKT nebo inhibitorem mTOR
   5. Pacient, který dostal antiangiogenní nebo anti-VEGF cílená činidla
7. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jakýkoli jiný kumarinový derivát k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
8. Pacient, který má jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího kontraindikovaly účast pacienta v klinické studii (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plicní onemocnění atd.)
9. Pacient má v anamnéze známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné)

10. Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit:

    A. symptomatické městnavé srdeční selhání

    1. anamnéza dokumentů městnavé srdeční selhání (New York Heart Association NYHA funkční klasifikace III-IV, viz příloha 6), dokumentovaná kardiomyopatie
    2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

    b. Infarkt myokardu < 6 měsíců před zařazením do studie c. nestabilní angina pectoris d. závažná nekontrolovaná srdeční arytmie e. Symptomatická perikarditida f. g. QTcF > 450 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF). V současné době je léčena medikací, která má známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.

11. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)

12. Účastníci s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek dotazníku pro hodnocení nálady účastníka:

    A. Pacient má skóre ≥ 12 v dotazníku PHQ-9, viz Příloha 7b. Pacient zvolí odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9). Pacient má skóre na stupnici nálady GAD ≥ 15 d. Pacient má lékařsky zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní depresivní epizodu, bipolární poruchu (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchu, schizofrenii, v anamnéze sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky nebo vražedné myšlenky (bezprostřední riziko ublížení ostatním) nebo pacientům s aktivními těžkými poruchami osobnosti (definovanými podle DSM-IV) nejsou způsobilé. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na počátku studie by se dávka a schéma nemělo upravovat během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.

    E. Pacient má úzkost ≥ CTCAE stupeň 3

13. Pacient má jinou předchozí nebo souběžnou malignitu (s výjimkou následující adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo rakoviny GI kompletně resekované endoskopickými procedurami nebo jakékoli jiné rakoviny, u které byl pacient bez onemocnění po dobu ≥ 3 let)
14. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
15. Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo.
16. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem (> 5 mIU/ml). Pacientky se zvýšeným hCG na počátku, o kterém se soudí, že souvisí s nádorem, jsou způsobilé, pokud hladiny hCG nevykazují očekávané zdvojnásobení při opakování po 5-7 dnech nebo bylo těhotenství vyloučeno ultrazvukem vagíny

17. Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

    A. Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku během užívání drogy a 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno, aby vyhledali radu ohledně konzervace spermatu. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.

    b. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a alespoň 4 týdny po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako: i. Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

ii. Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny iii. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [U žen ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta] iv. Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
2. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
3. Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. perorální, injekční a implantovaný) nejsou povoleny, protože buparlisib snižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny.

U žen s amenoreou vyvolanou léčbou je k zajištění postmenopauzálního stavu nutná ooforektomie nebo sériové měření FSH a/nebo estradiolu.

POZNÁMKA: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) (goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese.

18. Pacient se špatně kontrolovaným diabetes mellitus (glykosolovaný hemoglobin > 8 %) nebo špatně kontrolovaným diabetes mellitus vyvolaným steroidy (glykosolovaný hemoglobin > 8 %)