Buparlisib chez les patients atteints de mélanome souffrant de métastases cérébrales (BUMPER) (BUMPER)

Critère d'intégration:

1. Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.

2. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes ; (Laboratoires cliniques - effectués dans les 14 jours précédant l'inscription)

   Hématologie

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (Pour les patients atteints d'hémopathies malignes impliquant la moelle osseuse, numération plaquettaire > 75 x 109/L)
   3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Coagulation
   4. RIN ≤ 1,5

   Biochimie e. Potassium et calcium (corrigés pour l'albumine), dans les limites normales de l'établissement, ou ≤ Grade 1 si jugé non significatif sur le plan clinique par l'investigateur f. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN et/ou clairance de la créatinine > 50 % LLN (limite inférieure de la normale) g. Bilirubine sérique totale ≤ LSN (ou <1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté, qui est défini comme la présence de plusieurs épisodes d'hyperbilirubinémie non conjuguée avec résultats normaux du nombre de CBC (y compris le nombre normal de réticulocytes et le frottis sanguin), résultats normaux des tests de la fonction hépatique et absence d'autres processus pathologiques contributifs au moment du diagnostic h. AST (SGOT) et ALT (SGPT) inférieurs ou égaux à la limite supérieure de la plage normale ou (≤ 3,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes) i. Glycémie à jeun (FPG) ≤ 120 mg/dL ou ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8%

3. Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
4. Le patient doit avoir au moins 18 ans
5. Le patient doit avoir une espérance de vie estimée> 8 semaines de l'avis de l'investigateur

6. Le patient doit avoir un statut de performance ECOG < 2

   Nature de la maladie et antécédents de traitement

7. Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome
8. Le patient doit avoir montré des preuves de MP dans le cerveau par IRM sans maladie leptoméningée
9. L'IRM cérébrale et la tomodensitométrie du thorax/de l'abdomen/du bassin ou l'IRM de l'abdomen/du bassin doivent être réalisées dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
10. Le patient peut être évalué par IRM et tomodensitométrie périodiques

11. Patients BRAF V600 sauvage :

    • doit avoir des preuves objectives de progression de la maladie pendant ou
    • après un traitement avec un traitement contenant des anti-CTLA-4 pour le mélanome avancé

12. Patients porteurs de la mutation BRAF V600 :

    - doit avoir des preuves objectives de la progression de la maladie pendant ou

    • après un traitement avec un inhibiteur de BRAF
    • ne pas être admissible à la chirurgie ou à la radiochirurgie

13. Intervalle de temps entre le dernier jour du précédent traitement antitumoral local ou systémique et la première dose de buparlisib :

    • 14 jours se sont écoulés depuis le dernier traitement par chirurgie ou radiochirurgie
    • 28 jours se sont écoulés depuis le dernier traitement par rayonnement du cerveau entier
    • 28 jours se sont écoulés depuis la dernière dose de chimio-, cytokine-, immuno-, biologique- ou vaccin-thérapie approuvée ou expérimentale
14. Les participants doivent avoir récupéré à un grade 0 ou 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur

Critère d'exclusion:

1. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du buparlisib
2. Patient ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (sauf l'alopécie)
3. Le patient n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
4. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs

5. Le patient reçoit actuellement un traitement croissant ou chronique (> 5 jours) avec des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur ;

   1. Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques ; par exemple. avec prémédication standard pour les taxanes ; applications topiques (p. ex., éruption cutanée), vaporisateurs inhalés (p. ex., maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (p. ex., intra-articulaires)
   2. Patient prenant un antiépileptique inducteur enzymatique (EIAED) : phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, rufinamide, carbamazépine, oxcarbazépine, eslicarbazépine, felbamate et topiramate (uniquement lorsque la dose quotidienne dépasse 200 mg). Le participant doit être hors de tout EIAED pendant au moins deux semaines avant le début de l'étude
   3. Besoin de plus de 4 mg de dexaméthasone par jour

6. Le patient est traité au début du traitement à l'étude avec l'un des médicaments suivants :

   1. Médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A, y compris les médicaments à base de plantes.
   2. Médicaments à risque connu d'induire des torsades de pointes
   3. Remarque : Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement de l'étude est autorisé.
   4. Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K, un inhibiteur d'AKT ou un inhibiteur de mTOR
   5. Patient ayant reçu des agents anti-angiogéniques ou anti-VEGF ciblés
7. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
8. Patient qui a d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiqueraient la participation du patient à l'étude clinique (par exemple, infection grave active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique , hypertension artérielle non contrôlée, pneumopathie interstitielle, etc.)
9. Le patient a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire)

10. Le patient présente l'une des anomalies cardiaques suivantes :

    un. insuffisance cardiaque congestive symptomatique

    1. historique des documents insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association NYHA classification fonctionnelle III-IV, voir annexe 6), Cardiomyopathie documentée
    2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)

    b. Infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription c. angine de poitrine instable d. arythmie cardiaque grave non contrôlée e. Péricardite symptomatique f. QTcF > 450 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF) g. Vous recevez actuellement un traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu de prolonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.

11. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)

12. Participants présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'enquêteur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du participant :

    un. Le patient a un score ≥ 12 au questionnaire PHQ-9, voir Annexe 7 b. Le patient sélectionne une réponse de '1, 2 ou 3' à la question numéro 9 du questionnaire PHQ-9 concernant le potentiel de pensées ou d'idéations suicidaires (indépendamment du score total du PHQ-9) c. Le patient a un score sur l'échelle d'humeur GAD ≥ 15 jours. Le patient a des antécédents médicalement documentés ou un épisode dépressif majeur actif, un trouble bipolaire (I ou II), un trouble obsessionnel-compulsif, une schizophrénie, des antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idées d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou des patients ayant des troubles graves de la personnalité actifs (définis selon le DSM-IV) ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients sous traitement psychotrope en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés au cours des 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude.

    e. Le patient a de l'anxiété ≥ CTCAE grade 3

13. Le patient a une autre tumeur maligne antérieure ou concomitante (à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate, ou du cancer gastro-intestinal complètement réséqué par des procédures d'endoscopie ou de tout autre cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis ≥ 3 ans)
14. Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
15. Le patient utilise simultanément un autre agent antinéoplasique approuvé ou expérimental.
16. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL). Les patientes présentant une hCG élevée au départ jugée liée à la tumeur sont éligibles si les taux d'hCG ne montrent pas le doublement attendu lorsqu'ils sont répétés 5 à 7 jours plus tard, ou si une grossesse a été exclue par échographie vaginale

17. Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dose finale du traitement à l'étude :

    un. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

    b. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude c. Une contraception hautement efficace est définie comme : i. Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

ii. Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones iii. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient] iv. Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
3. Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car le buparlisib diminue l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.

Pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, une ovariectomie ou des mesures en série de la FSH et/ou de l'œstradiol sont nécessaires pour garantir le statut postménopausique.

REMARQUE : La radiothérapie ovarienne ou le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) (acétate de goséréline ou acétate de leuprolide) n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne.

18. Patient avec diabète sucré mal contrôlé (hémoglobine glycosylée > 8 %) ou diabète sucré induit par les stéroïdes mal contrôlé (hémoglobine glycosylée > 8 %)