Buparlisib bij melanoompatiënten die lijden aan hersenmetastasen (BUMPER) (BUMPER)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.

2. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden; (Klinische labs - uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)

   Hematologie

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (voor patiënten met hematologische maligniteiten waarbij het beenmerg betrokken is, aantal bloedplaatjes > 75 x 109/l)
   3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl Stolling
   4. INR ≤ 1,5

   Biochemie e. Kalium en calcium (gecorrigeerd voor albumine), binnen normale grenzen voor de instelling, of ≤ Graad 1 indien door de onderzoeker als niet klinisch significant beoordeeld f. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en/of creatinineklaring > 50% LLN (ondergrens van normaal) g. Totaal serumbilirubine ≤ ULN (of <1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert, dat wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van meerdere episodes van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met normale resultaten van aantal CBC's (inclusief normaal aantal reticulocyten en bloeduitstrijkjes), normale resultaten van leverfunctietesten en afwezigheid van andere bijdragende ziekteprocessen op het moment van diagnose h. AST (SGOT) en ALT (SGPT) onder of gelijk aan de bovengrens van het normale bereik of (≤ 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn) i. Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 120 mg/dl of ≤ 6,7 mmol/l j. HbA1c ≤ 8%

3. Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
4. Patiënt moet minimaal 18 jaar oud zijn
5. Patiënt moet naar het oordeel van de onderzoeker een geschatte levensverwachting van > 8 weken hebben

6. De patiënt moet een ECOG-prestatiestatus < 2 hebben

   Aard van de ziekte en behandelingsgeschiedenis

7. Histologisch bevestigde diagnose melanoom
8. Patiënt moet bewijs hebben getoond voor PD in de hersenen door middel van MRI zonder leptomeningeale ziekte
9. MRI en CT van de hersenen met contrastversterking voor borst/buik/bekken of MRI voor buik/bekken moeten binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd
10. Patiënt kan worden beoordeeld door middel van periodieke MRI- en CT-scan

11. Patiënten BRAF V600 wildtype:

    • moet objectief bewijs hebben van progressieve ziekte tijdens of
    • na behandeling met anti-CTLA-4-bevattende therapie voor melanoom in een gevorderd stadium

12. Patiënten BRAF V600-mutatie positief:

    - moet objectief bewijs hebben van ziekteprogressie tijdens of

    • na behandeling met een BRAF-remmer
    • niet in aanmerking komen voor een operatie of radiochirurgie

13. Tijdsinterval tussen de laatste dag van de vorige lokale of systemische behandeling tegen tumoren en de eerste dosis buparlisib:

    • 14 dagen verstreken vanaf de laatste behandeling met chirurgie of radiochirurgie
    • Er zijn 28 dagen verstreken sinds de laatste behandeling met volledige hersenbestraling
    • 28 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis goedgekeurde of experimentele chemo-, cytokine-, immuun-, biologische of vaccintherapie
14. Deelnemers moeten hersteld zijn tot een graad 0 of 1 van de toxische effecten van eerdere therapie

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van buparlisib
2. Patiënt die ≤ 4 weken breedveldbestraling heeft ondergaan of beperkte veldbestraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia)
3. Patiënt is niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie
4. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen

5. Patiënt wordt momenteel in toenemende mate of chronisch (> 5 dagen) behandeld met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum;

   1. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses; bijv. met standaard premedicatie voor taxanen; plaatselijke toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
   2. Patiënt die een enzyminducerend anti-epilepticum (EIAED) gebruikt: fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon, rufinamide carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine, felbamaat en topiramaat (alleen wanneer de dagelijkse dosis hoger is dan 200 mg). De deelnemer moet ten minste twee weken voorafgaand aan de start van de studie vrij zijn van alle EIAED's
   3. Vereiste van meer dan 4 mg dexamethason per dag

6. Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling behandeld met een van de volgende geneesmiddelen:

   1. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, waaronder kruidengeneesmiddelen.
   2. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken
   3. Opmerking: de patiënt moet gedurende ten minste één week zijn gestopt met sterke inductoren en moet zijn gestopt met sterke remmers voordat de behandeling wordt gestart. Overstappen op een ander medicijn voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan.
   4. Patiënt die eerder is behandeld met een PI3K-remmer, AKT-remmer of mTOR-remmer
   5. Patiënt die anti-angiogene of anti-VEGF-gerichte middelen hebben gekregen
7. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
8. Patiënt die andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen heeft die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, immuungecompromitteerde, acute of chronische pancreatitis , ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte, etc.)
9. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen niet verplicht)

10. Patiënt heeft een van de volgende hartafwijkingen:

    A. symptomatisch congestief hartfalen

    1. voorgeschiedenis van documenten congestief hartfalen (NYHA functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association, zie bijlage 6), gedocumenteerde cardiomyopathie
    2. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)

    B. Myocardinfarct < 6 maanden voor inschrijving c. instabiele angina pectoris d. ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen e. Symptomatische pericarditis f. QTcF > 450 msec op het screenings-ECG (volgens de QTcF-formule) g. Wordt momenteel behandeld met medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt of torsades de pointes induceert, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.

11. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)

12. Deelnemers met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de deelnemer:

    A. Patiënt heeft een score van ≥ 12 op de PHQ-9 vragenlijst, zie bijlage 7 b. Patiënt kiest een antwoord van '1, 2 of 3' op vraag nummer 9 op de PHQ-9-vragenlijst met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten of -ideeën (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) c. Patiënt heeft een GAS-stemmingsschaalscore van ≥ 15 d. Patiënt heeft een medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of een actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

    e. Patiënt heeft angst ≥ CTCAE graad 3

13. Patiënt heeft een andere eerdere of gelijktijdige maligniteit (behalve de volgende adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of GI-kanker die volledig is weggesneden door endoscopieprocedures of elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is)
14. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
15. Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel.
16. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml). Patiënten met een verhoogd hCG bij aanvang waarvan wordt aangenomen dat het gerelateerd is aan de tumor, komen in aanmerking als de hCG-waarden niet de verwachte verdubbeling vertonen bij herhaling 5-7 dagen later, of zwangerschap is uitgesloten door vaginale echografie

17. Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    A. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

    B. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling c. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als: i. Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

ii. Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat u de studiebehandeling onderging. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek. iii. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt] iv. Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
3. Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat buparlisib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva vermindert.

Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.

Voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn ovariëctomie of seriële metingen van FSH en/of oestradiol nodig om postmenopauzale status te verzekeren.

OPMERKING: Eierstokbestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële onderdrukking.

18. Patiënt met slecht gereguleerde diabetes mellitus (geglycosyleerde hemoglobine > 8%) of slecht gereguleerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus (geglycosyleerde hemoglobine > 8%)