Buparlisib u pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu (BUMPER) (BUMPER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent podpisał Świadomą Zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu.

2. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi; (Laboratoria kliniczne - wykonane w ciągu 14 dni przed zapisem)

   Hematologia

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (u pacjentów z nowotworami hematologicznymi obejmującymi szpik kostny liczba płytek krwi > 75 x 109/l)
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Koagulacja
   4. INR ≤ 1,5

   biochemia mi. Potas i wapń (skorygowane o obecność albumin), mieszczące się w granicach normy dla danej instytucji lub ≤ stopień 1, jeśli badacz uzna, że ​​nie mają znaczenia klinicznego f. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i/lub klirens kreatyniny > 50% DGN (dolna granica normy) g. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ ULN (lub <1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią w granicach normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta, który definiuje się jako obecność kilku epizodów niezwiązanej hiperbilirubinemii z prawidłowe wyniki morfologii krwi (w tym prawidłowa liczba retikulocytów i rozmaz krwi), prawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz brak innych procesów chorobowych przyczyniających się do rozpoznania h. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) poniżej lub na poziomie górnej granicy normy lub (≤ 3,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby) i. Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 120 mg/dl lub ≤ 6,7 mmol/l j. HbA1c ≤ 8%

3. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
4. Pacjent musi mieć ukończone 18 lat
5. W opinii badacza oczekiwana długość życia pacjenta musi przekraczać 8 tygodni

6. Stan sprawności pacjenta w skali ECOG < 2

   Charakter choroby i historia leczenia

7. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie czerniaka
8. Pacjent musi wykazać dowody na PD w mózgu za pomocą MRI bez choroby opon mózgowo-rdzeniowych
9. MRI i TK mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym klatki piersiowej/brzucha/miednicy lub MRI jamy brzusznej/miednicy należy wykonać w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
10. Pacjent może być oceniany za pomocą okresowego MRI i tomografii komputerowej

11. Pacjenci BRAF V600 typu dzikiego:

    • musi mieć obiektywne dowody na postępującą chorobę w trakcie lub
    • po leczeniu terapią zawierającą anty-CTLA-4 zaawansowanego czerniaka

12. Pacjenci z mutacją BRAF V600:

    - musi mieć obiektywne dowody progresji choroby w trakcie lub

    • po leczeniu inhibitorem BRAF
    • nie kwalifikować się do operacji lub radiochirurgii

13. Odstęp czasu między ostatnim dniem poprzedniego miejscowego lub układowego leczenia przeciwnowotworowego a pierwszą dawką buparlizybu:

    • Od ostatniego zabiegu chirurgicznego lub radiochirurgicznego minęło 14 dni
    • Od ostatniego naświetlania całego mózgu minęło 28 dni
    • upłynęło 28 dni od ostatniej dawki zatwierdzonej lub badanej chemioterapii, cytokin, immunoterapii, terapii biologicznej lub szczepionki
14. Uczestnicy musieli wyzdrowieć do stopnia 0 lub 1 z toksycznych skutków wcześniejszej terapii

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą buparlizybu
2. Pacjent, który otrzymał radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego w wyniku działań niepożądanych związanych z taką terapią (z wyjątkiem łysienia)
3. Pacjent nie powrócił do stopnia 1. lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
4. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych

5. Pacjent jest obecnie leczony narastająco lub przewlekle (> 5 dni) kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym;

   1. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki; np. ze standardową premedykacją dla taksanów; zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe)
   2. Pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, rufinamid, karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina, felbamat i topiramat (tylko wtedy, gdy dawka dobowa przekracza 200 mg). Uczestnik musi być wyłączony z jakichkolwiek EIAED przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem badania
   3. Zapotrzebowanie na więcej niż 4 mg deksametazonu dziennie

6. Na początku badania pacjent jest leczony jednym z następujących leków:

   1. Leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, w tym leki ziołowe.
   2. Leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes
   3. Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i odstawić silne inhibitory. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   4. Pacjent, który otrzymał wcześniej leczenie inhibitorem PI3K, inhibitorem AKT lub inhibitorem mTOR
   5. Pacjent, który otrzymał leki antyangiogenne lub anty-VEGF ukierunkowane
7. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub jakikolwiek inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
8. Pacjent, u którego współistnieją inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza stanowią przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki , niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowa choroba płuc itp.)
9. Pacjent ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe)

10. Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości serca:

    A. objawowa zastoinowa niewydolność serca

    1. historia dokumentów zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa NYHA III-IV wg New York Heart Association, patrz Załącznik 6), udokumentowana kardiomiopatia
    2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

    B. zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed włączeniem do badania c. niestabilna dusznica bolesna D. ciężka niekontrolowana arytmia serca e. Objawowe zapalenie osierdzia f. QTcF > 450 ms w skriningowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF) g. Obecnie jest leczony lekami, które niosą ze sobą znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

11. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)

12. Uczestnicy z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub w wyniku kwestionariusza oceny nastroju uczestnika:

    A. Pacjent ma wynik ≥ 12 w kwestionariuszu PHQ-9, patrz Załącznik 7b. Pacjent wybiera odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 w kwestionariuszu PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9) c. Pacjent ma wynik w skali nastroju GAD ≥ 15 dni. Pacjent ma udokumentowany medycznie wywiad lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenię, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z DSM-IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem.

    mi. Pacjent ma lęk ≥ stopnia 3 wg CTCAE

13. U pacjenta występował wcześniej lub współistniejący inny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem następującego odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka przewodu pokarmowego całkowicie usuniętego za pomocą zabiegów endoskopowych lub jakiegokolwiek innego nowotworu, od którego pacjent nie chorował przez ≥ 3 lata)
14. Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
15. Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml). Pacjentki z podwyższonym poziomem hCG na początku badania, który uznano za związany z guzem, kwalifikują się do badania, jeśli poziom hCG nie wykazuje oczekiwanego podwojenia przy powtórzeniu 5-7 dni później lub ciąża została wykluczona na podstawie USG pochwy

17. Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

    A. Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

    B. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku c. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako: Całkowita abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

II. Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego wycięcia jajników tylko wtedy, gdy status reprodukcyjny kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów iii. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta] iv. Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
3. Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone, ponieważ buparlizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez).

W przypadku kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest wycięcie jajników lub seryjne pomiary FSH i/lub estradiolu w celu potwierdzenia stanu pomenopauzalnego.

UWAGA: Naświetlanie jajników lub leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) (octanem gosereliny lub octanem leuprolidu) nie jest dozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników.

18. Pacjent ze źle kontrolowaną cukrzycą (hemoglobina glikowana > 8%) lub źle kontrolowaną cukrzycą indukowaną steroidami (hemoglobina glikowana > 8%)