Buparlisib em pacientes com melanoma que sofrem de metástases cerebrais (BUMPER) (BUMPER)

Critério de inclusão:

1. O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

2. O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais; (Laboratórios clínicos - realizados até 14 dias antes da inscrição)

   Hematologia

   1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (para pacientes com malignidades hematológicas envolvendo a medula óssea, contagem de plaquetas > 75 x 109/L)
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Coagulação
   4. RNI ≤ 1,5

   Bioquímica E. Potássio e cálcio (corrigidos para albumina), dentro dos limites normais para a instituição, ou ≤ Grau 1 se julgados não clinicamente significativos pelo investigador f. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e/ou depuração de creatinina > 50% LIN (Limite inferior do normal) g. Bilirrubina sérica total ≤ LSN (ou <1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada, que é definida como a presença de vários episódios de hiperbilirrubinemia não conjugada com resultados normais de hemograma completo (incluindo contagem normal de reticulócitos e esfregaço de sangue), resultados normais de testes de função hepática e ausência de outros processos patológicos contribuintes no momento do diagnóstico h. AST (SGOT) e ALT (SGPT) abaixo ou igual ao limite superior do intervalo normal ou (≤ 3,0 x LSN se houver metástases hepáticas) i. Glicose plasmática em jejum (FPG) ≤ 120mg/dL ou ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8%

3. O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
4. O paciente deve ter pelo menos 18 anos
5. O paciente deve ter uma expectativa de vida estimada > 8 semanas na opinião do investigador

6. O paciente deve ter status de desempenho ECOG < 2

   Natureza da doença e história do tratamento

7. Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma
8. O paciente deve ter mostrado evidências de DP no cérebro por ressonância magnética sem doença leptomeníngea
9. A RM e TC do cérebro com contraste realçado para tórax/abdome/pelve ou RM para abdômen/pelve devem ser realizadas dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
10. O paciente pode ser avaliado por ressonância magnética e tomografia computadorizada periódicas

11. Pacientes BRAF V600 tipo selvagem:

    • deve ter evidência objetiva de doença progressiva durante ou
    • após tratamento com terapia contendo anti-CTLA-4 para melanoma avançado

12. Pacientes positivos para mutação BRAF V600:

    - deve ter evidência objetiva de progressão da doença durante ou

    • após o tratamento com um inibidor de BRAF
    • não ser elegível para cirurgia ou radiocirurgia

13. Intervalo de tempo entre o último dia do tratamento antitumoral local ou sistémico anterior e a primeira dose de buparlisib:

    • 14 dias decorridos desde o último tratamento com cirurgia ou radiocirurgia
    • 28 dias se passaram desde o último tratamento com radiação cerebral total
    • 28 dias se passaram desde a última dose de quimioterapia, citocina, imunoterapia, biológica ou vacina aprovada ou experimental
14. Os participantes devem ter recuperado para um grau 0 ou 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior

Critério de exclusão:

1. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de buparlisibe
2. Paciente que recebeu radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou para Grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (exceto alopecia)
3. O paciente não se recuperou para Grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
4. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes

5. O paciente está atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 5 dias) com corticosteroides ou outro agente imunossupressor;

   1. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas; por exemplo. com pré-medicação padrão para taxanos; aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)
   2. Paciente em uso de medicamento antiepiléptico indutor enzimático (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, rufinamida carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, felbamato e topiramato (somente quando a dose diária exceder 200 mg). O participante deve estar fora de qualquer EIAED por pelo menos duas semanas antes de iniciar o estudo
   3. Necessidade de mais de 4 mg de dexametasona diariamente

6. O paciente está sendo tratado no início do tratamento do estudo com qualquer um dos seguintes medicamentos:

   1. Medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A, incluindo medicamentos fitoterápicos.
   2. Medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes
   3. Nota: O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento. É permitido mudar para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo.
   4. Paciente que recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K, inibidor de AKT ou inibidor de mTOR
   5. Paciente que recebeu agentes antiangiogênicos ou anti-VEGF direcionados
7. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
8. Paciente que tem outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, no julgamento do investigador, contra-indicam a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometimento, pancreatite aguda ou crônica , pressão alta descontrolada, doença pulmonar intersticial, etc.)
9. O paciente tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório)

10. O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

    a. insuficiência cardíaca congestiva sintomática

    1. história documentada de insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association NYHA, ver Apêndice 6), cardiomiopatia documentada
    2. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) <50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

    b. Infarto do miocárdio < 6 meses antes da inscrição c. angina de peito instável d. arritmia cardíaca grave não controlada e. Pericardite sintomática f. QTcF > 450 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF) g. Atualmente recebendo tratamento com medicação que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.

11. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)

12. Participantes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do participante:

    a. O paciente tem pontuação ≥ 12 no questionário PHQ-9, consulte o Apêndice 7 b. O paciente seleciona uma resposta de '1, 2 ou 3' para a pergunta número 9 no questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9) c. O paciente tem pontuação na escala de humor GAD de ≥ 15 d. O paciente tem história clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o DSM-IV) não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.

    e. O paciente tem ansiedade ≥ CTCAE grau 3

13. O paciente tem outra malignidade prévia ou concomitante (exceto para o seguinte câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou câncer GI completamente ressecado por procedimentos de endoscopia ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por ≥ 3 anos)
14. O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
15. O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação.
16. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL). Pacientes com níveis elevados de hCG no início do estudo considerados relacionados ao tumor são elegíveis se os níveis de hCG não mostrarem a duplicação esperada quando repetidos 5 a 7 dias depois, ou se a gravidez tiver sido descartada por ultrassom vaginal

17. Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

    a. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 16 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período, mas podem ser recomendados que procurem aconselhamento sobre a conservação de esperma. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

    b. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a dose final do tratamento do estudo c. Contracepção altamente eficaz é definida como: i. Abstinência total: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].

ii. Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento iii. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para participantes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente] iv. Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
3. Nota: Métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetável e implantado) não são permitidos, pois buparlisibe diminui a eficácia dos contraceptivos hormonais.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas.

Para mulheres com amenorreia induzida por terapia, a ooforectomia ou medições seriadas de FSH e/ou estradiol são necessárias para garantir o estado pós-menopausa.

NOTA: A radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana.

18. Paciente com diabetes mellitus mal controlado (hemoglobina glicosolada > 8%) ou diabetes mellitus mal controlado induzido por esteroides (hemoglobina glicosolada > 8%)