Buparlisib hos melanompasienter som lider av hjernemetastaser (BUMPER) (BUMPER)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har signert det informerte samtykket (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene.

2. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier; (Kliniske laboratorier - utført innen 14 dager før påmelding)

   Hematologi

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (For pasienter med hematologiske maligniteter som involverer benmargen, blodplateantall > 75 x 109/L)
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL Koagulasjon
   4. INR ≤ 1,5

   Biokjemi e. Kalium og kalsium (korrigert for albumin), innenfor normale grenser for institusjonen, eller ≤ grad 1 hvis det vurderes som ikke klinisk signifikant av etterforskeren f. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og/eller kreatininclearance > 50 % LLN (nedre grense for normal) g. Totalt serumbilirubin ≤ ULN (eller <1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom, som er definert som tilstedeværelse av flere episoder med ukonjugert hyperbilirubinemi normale resultater fra CBC-telling (inkludert normal retikulocytttelling og blodutstryk), normale leverfunksjonsprøveresultater og fravær av andre medvirkende sykdomsprosesser på tidspunktet for diagnose h. AST (SGOT) og ALAT (SGPT) under eller lik øvre grense for normalområdet eller (≤ 3,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede) i. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dL eller ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8 %

3. Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin
4. Pasienten må være minst 18 år gammel
5. Pasienten må ha en forventet levealder > 8 uker etter utrederens oppfatning

6. Pasienten må ha ECOG-ytelsesstatus < 2

   Sykdomsart og behandlingshistorie

7. Histologisk bekreftet diagnose av melanom
8. Pasienten skal ha vist bevis for PD i hjernen ved MR uten leptomeningeal sykdom
9. Kontrastforsterket hjerne MR og CT for bryst / abdomen / bekken eller MR for abdomen / bekken må utføres innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
10. Pasienten kan vurderes ved periodisk MR og CT-skanning

11. Pasienter BRAF V600 villtype:

    • må ha objektive bevis på progredierende sykdom under eller
    • etter behandling med anti-CTLA-4-holdig behandling for avansert melanom

12. Pasienter BRAF V600 mutasjonspositive:

    - må ha objektive bevis på progresjon av sykdom under eller

    • etter behandling med en BRAF-hemmer
    • ikke være kvalifisert for kirurgi eller radiokirurgi

13. Tidsintervall mellom siste dag av tidligere anti-tumor lokal eller systemisk behandling og første dose buparlisib:

    • Det gikk 14 dager fra siste behandling med kirurgi eller strålekirurgi
    • Det gikk 28 dager fra siste behandling med helhjernestråling
    • 28 dager har gått fra siste dose godkjent eller undersøkende kjemo-, cytokin-, immun-, biologisk- eller vaksinebehandling
14. Deltakerne må ha kommet seg til en grad 0 eller 1 fra de toksiske effektene av tidligere behandling

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i buparlisib
2. Pasient som har mottatt bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntatt alopecia)
3. Pasienten har ikke kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling
4. Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger

5. Pasienten får for tiden økende eller kronisk behandling (> 5 dager) med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel;

   1. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser; f.eks. med standard premedisinering for taxaner; topiske applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)
   2. Pasienter som tar et enzyminduserende antiepileptika (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, rufinamidkarbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, felbamat og topiramat (kun når daglig dose overstiger 200 mg). Deltakeren må være fri for EIAED i minst to uker før studiestart
   3. Behov for mer enn 4 mg deksametason daglig

6. Pasienten blir behandlet ved start av studiebehandling med noen av følgende legemidler:

   1. Legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, inkludert urtemedisiner.
   2. Legemidler med kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes
   3. Merk: Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst én uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingen startes. Bytte til en annen medisin før start av studiebehandling er tillatt.
   4. Pasient som tidligere har fått behandling med PI3K-hemmer, AKT-hemmer eller mTOR-hemmer
   5. Pasienter som har mottatt anti-angiogene eller anti-VEGF-målrettede midler
7. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarinderivater av antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
8. Pasienter som har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien (f.eks. aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, immunkompromittert, akutt eller kronisk pankreatitt , ukontrollert høyt blodtrykk, interstitiell lungesykdom, etc.)
9. Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (testing ikke obligatorisk)

10. Pasienten har noen av følgende hjerteabnormiteter:

    en. symptomatisk kongestiv hjertesvikt

    1. historie med dokumenter kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association NYHA funksjonsklassifisering III-IV, se vedlegg 6), Dokumentert kardiomyopati
    2. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

    b. Hjerteinfarkt < 6 måneder før innskrivning c. ustabil angina pectoris d. alvorlig ukontrollert hjertearytmi e. Symptomatisk perikarditt f. QTcF > 450 msek på screening-EKG (ved bruk av QTcF-formelen) g. Mottar for tiden behandling med medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament.

11. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)

12. Deltakere med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av deltakerens stemningsvurderingsspørreskjema:

    en. Pasienten har en score på ≥ 12 i spørreskjemaet PHQ-9, se vedlegg 7 b. Pasienten velger et svar på '1, 2 eller 3' på spørsmål nummer 9 på PHQ-9 spørreskjemaet angående potensial for selvmordstanker eller ideer (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9) c. Pasienten har en GAD-stemningsskala på ≥ 15 d. Pasienten har en medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet.

    e. Pasienten har angst ≥ CTCAE grad 3

13. Pasienten har andre tidligere eller samtidige maligniteter (bortsett fra følgende adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller GI-kreft resekert fullstendig ved endoskopi eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år)
14. Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
15. Pasienten bruker samtidig andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler.
16. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Pasienter med forhøyet hCG ved baseline som vurderes å være relatert til svulsten er kvalifisert hvis hCG-nivåene ikke viser den forventede doblingen når de gjentas 5-7 dager senere, eller graviditet har blitt utelukket av vaginal ultralyd

17. Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen:

    en. Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen og bør ikke bli far til barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sæd. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

    b. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom minst 4 uker etter den siste dosen av studiebehandlingen. Svært effektiv prevensjon er definert som enten: i. Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

ii. Kvinnelig sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering iii. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). [For kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten] iv. Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
3. Merk: Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert og implantert) er ikke tillatt da buparlisib reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.

Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden.

For kvinner med terapiindusert amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger av FSH og/eller østradiol nødvendig for å sikre postmenopausal status.

MERK: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tillatt for induksjon av ovariesuppresjon.

18. Pasient med dårlig kontrollert diabetes mellitus (glykosolert hemoglobin > 8 %) eller dårlig kontrollert steroidindusert diabetes mellitus (glykosolert hemoglobin > 8 %)