Buparlisib bei Melanompatienten mit Hirnmetastasen (BUMPER) (BUMPER)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen.

2. Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert; (Klinische Labore – durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)

   Hämatologie

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die das Knochenmark betreffen, Thrombozytenzahl > 75 x 109/l)
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Gerinnung
   4. INR ≤ 1,5

   Biochemie e. Kalium und Kalzium (korrigiert um Albumin) innerhalb der normalen Grenzen der Einrichtung oder ≤ Grad 1, wenn der Prüfarzt dies als klinisch nicht signifikant beurteilt f. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN und/oder Kreatinin-Clearance > 50 % LLN (untere Grenze des Normalwerts) g. Gesamt-Bilirubin im Serum ≤ ULN (oder < 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamt-Bilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normalbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, das als Vorhandensein mehrerer Episoden von unkonjugierter Hyperbilirubinämie definiert ist normale Ergebnisse der CBC-Zahl (einschließlich normaler Retikulozytenzahl und Blutausstrich), normale Leberfunktionstestergebnisse und Fehlen anderer beitragender Krankheitsprozesse zum Zeitpunkt der Diagnose h. AST (SGOT) und ALT (SGPT) unter oder gleich der Obergrenze des Normalbereichs oder (≤ 3,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) i. Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dl oder ≤ 6,7 mmol/l j. HbA1c ≤ 8 %

3. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
4. Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein
5. Der Patient muss nach Meinung des Prüfarztes eine geschätzte Lebenserwartung von > 8 Wochen haben

6. Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus < 2 haben

   Art der Krankheit und Behandlungsgeschichte

7. Histologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms
8. Der Patient muss durch MRT Hinweise auf PD im Gehirn ohne leptomeningeale Erkrankung gezeigt haben
9. Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung muss eine kontrastverstärkte MRT des Gehirns und eine CT des Brustkorbs/Abdomens/Beckens oder eine MRT des Abdomens/Beckens durchgeführt werden
10. Der Patient kann durch regelmäßige MRT- und CT-Scans beurteilt werden

11. Patienten BRAF V600 Wildtyp:

    • muss objektive Beweise für eine fortschreitende Krankheit während oder haben
    • nach Behandlung mit Anti-CTLA-4-haltiger Therapie bei fortgeschrittenem Melanom

12. Patienten mit positiver BRAF-V600-Mutation:

    - muss objektive Beweise für das Fortschreiten der Krankheit während oder haben

    • nach Behandlung mit einem BRAF-Hemmer
    • nicht für eine Operation oder Radiochirurgie in Frage kommen

13. Zeitspanne zwischen dem letzten Tag einer vorangegangenen lokalen oder systemischen Antitumorbehandlung und der ersten Buparlisib-Dosis:

    • Seit der letzten chirurgischen oder radiochirurgischen Behandlung sind 14 Tage vergangen
    • Seit der letzten Behandlung mit Ganzhirnbestrahlung sind 28 Tage vergangen
    • 28 Tage sind seit der letzten Dosis einer zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen Chemo-, Zytokin-, Immun-, biologischen oder Impfstofftherapie vergangen
14. Die Teilnehmer müssen sich von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 erholt haben

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Buparlisib
2. Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben
3. Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt
4. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt

5. Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel;

   1. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen; z.B. mit Standardprämedikation für Taxane; topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär)
   2. Patient, der ein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) einnimmt: Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Rufinamid, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Felbamat und Topiramat (nur wenn die Tagesdosis 200 mg übersteigt). Der Teilnehmer muss vor Beginn der Studie mindestens zwei Wochen lang keine EIAEDs mehr haben
   3. Bedarf von mehr als 4 mg Dexamethason täglich

6. Der Patient wird zu Beginn der Studienbehandlung mit einem der folgenden Arzneimittel behandelt:

   1. Arzneimittel, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A bekannt sind, einschließlich pflanzlicher Medikamente.
   2. Arzneimittel mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren
   3. Hinweis: Der Patient muss starke Induktoren mindestens eine Woche lang und starke Inhibitoren abgesetzt haben, bevor die Behandlung begonnen wird. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.
   4. Patient, der zuvor mit einem PI3K-Inhibitor, AKT-Inhibitor oder mTOR-Inhibitor behandelt wurde
   5. Patienten, die anti-angiogene oder zielgerichtete Anti-VEGF-Mittel erhalten haben
7. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
8. Patienten mit anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würden (z. B. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis). , unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung usw.)
9. Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch)

10. Der Patient hat eine der folgenden Herzanomalien:

    A. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz

    1. Vorgeschichte von Dokumenten Herzinsuffizienz (New York Heart Association NYHA Funktionsklassifikation III-IV, siehe Anhang 6), Dokumentierte Kardiomyopathie
    2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)

    B. Myokardinfarkt < 6 Monate vor Einschreibung c. instabile Angina pectoris d. schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen e. Symptomatische Perikarditis f. QTcF > 450 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel) g. Derzeitige Behandlung mit Medikamenten, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.

11. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)

12. Teilnehmer mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Ermittler oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Stimmungsbewertungsfragebogens der Teilnehmer:

    A. Der Patient hat eine Punktzahl von ≥ 12 im PHQ-9-Fragebogen, siehe Anhang 7 b. Der Patient wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 auf dem PHQ-9-Fragebogen bezüglich des Potenzials für Selbstmordgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) c. Der Patient hat einen GAD-Stimmungsskalenwert von ≥ 15 d. Der Patient hat eine medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema in den letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.

    e. Der Patient hat Angstzustände ≥ CTCAE-Grad 3

13. Der Patient hat eine andere frühere oder gleichzeitig auftretende bösartige Erkrankung (mit Ausnahme des folgenden angemessen behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines durch Endoskopieverfahren vollständig resezierten Magen-Darm-Krebses oder eines anderen Krebses, von dem der Patient seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist)
14. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen
15. Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel.
16. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml). Patienten mit erhöhten hCG-Werten zu Studienbeginn, die als mit dem Tumor zusammenhängend beurteilt werden, sind geeignet, wenn die hCG-Spiegel bei einer Wiederholung 5-7 Tage später nicht die erwartete Verdopplung zeigen oder eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall ausgeschlossen wurde

17. Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

    A. Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen, es kann jedoch empfohlen werden, sich zur Spermakonservierung beraten zu lassen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

    B. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Studie und bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. c. Hochwirksame Empfängnisverhütung wird definiert als entweder: i. Vollständige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].

ii. Sterilisation der Frau: mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur gehabt haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde. iii. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Studienteilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein] iv. Verwenden Sie eine Kombination der folgenden (beide a+b):

1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
3. Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert und implantiert) sind nicht erlaubt, da Buparlisib die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringert.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten.

Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhoe sind eine Oophorektomie oder serielle Messungen von FSH und/oder Östradiol erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen.

HINWEIS: Eine ovarielle Bestrahlung oder Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression nicht zulässig.

18. Patient mit schlecht kontrolliertem Diabetes mellitus (glykosyliertes Hämoglobin > 8 %) oder schlecht kontrolliertem Steroid-induziertem Diabetes mellitus (glykosyliertes Hämoglobin > 8 %)