Buparlisib in pazienti con melanoma affetti da metastasi cerebrali (BUMPER) (BUMPER)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

2. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio; (Laboratori clinici - eseguiti entro 14 giorni prima dell'iscrizione)

   Ematologia

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (per i pazienti con neoplasie ematologiche che coinvolgono il midollo osseo, conta piastrinica > 75 x 109/L)
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Coagulazione
   4. EUR ≤ 1,5

   Biochimica E. Potassio e calcio (corretti per l'albumina), entro i limiti normali per l'istituzione, o ≤ Grado 1 se giudicati clinicamente non significativi dallo sperimentatore f. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN e/o clearance della creatinina > 50% LLN (limite inferiore della norma) g. Bilirubina sierica totale ≤ ULN (o <1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata, definita come presenza di diversi episodi di iperbilirubinemia non coniugata con risultati normali dell'emocromo (inclusi conta dei reticolociti normale e striscio di sangue), risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi patologici contribuenti al momento della diagnosi h. AST (SGOT) e ALT (SGPT) inferiori o uguali al limite superiore del range normale o (≤ 3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche) i. Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8%

3. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
4. Il paziente deve avere almeno 18 anni
5. Il paziente deve avere un'aspettativa di vita stimata > 8 settimane secondo il parere dello sperimentatore

6. Il paziente deve avere un performance status ECOG < 2

   Natura della malattia e storia del trattamento

7. Diagnosi istologicamente confermata di melanoma
8. Il paziente deve aver mostrato evidenza di PD nel cervello mediante risonanza magnetica senza malattia leptomeningea
9. La risonanza magnetica cerebrale e la TC con mezzo di contrasto per torace/addome/bacino o la risonanza magnetica per addome/bacino devono essere eseguite entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
10. Il paziente può essere valutato mediante risonanza magnetica periodica e TAC

11. Pazienti BRAF V600 wildtype:

    • deve avere prove obiettive di malattia progressiva durante o
    • dopo il trattamento con terapia contenente anti-CTLA-4 per il melanoma avanzato

12. Pazienti positivi alla mutazione BRAF V600:

    - deve avere prove obiettive di progressione della malattia durante o

    • dopo il trattamento con un inibitore di BRAF
    • non essere idoneo per interventi chirurgici o radiochirurgici

13. Intervallo di tempo tra l'ultimo giorno del precedente trattamento antitumorale locale o sistemico e la prima dose di buparlisib:

    • Sono trascorsi 14 giorni dall'ultimo trattamento chirurgico o radiochirurgico
    • Sono trascorsi 28 giorni dall'ultimo trattamento con radiazione dell'intero cervello
    • Sono trascorsi 28 giorni dall'ultima dose di chemioterapia, citochine, immunitaria, biologica o vaccinale approvata o sperimentale
14. I partecipanti devono essersi ripresi a un grado 0 o 1 dagli effetti tossici della terapia precedente

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di buparlisib
2. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (tranne l'alopecia)
3. Il paziente non si è ripreso al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di una precedente terapia antineoplastica
4. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali

5. Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 5 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore;

   1. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole; per esempio. con premedicazione standard per i taxani; applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)
   2. Paziente che assume un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED): fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, rufinamide carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, felbamato e topiramato (solo quando la dose giornaliera supera i 200 mg). Il partecipante deve essere fuori da qualsiasi EIAED per almeno due settimane prima di iniziare lo studio
   3. Requisito di più di 4 mg di desametasone al giorno

6. Il paziente è in trattamento all'inizio del trattamento in studio con uno dei seguenti farmaci:

   1. Farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A, compresi i farmaci a base di erbe.
   2. Farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta
   3. Nota: il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima di iniziare il trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento in studio.
   4. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K, un inibitore AKT o un inibitore mTOR
   5. Pazienti che hanno ricevuto agenti mirati anti-angiogenici o anti-VEGF
7. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o qualsiasi altro anticoagulante cumarinico-derivato per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
8. Pazienti che hanno altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico (ad esempio, infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica , ipertensione incontrollata, malattia polmonare interstiziale, ecc.)
9. Il paziente ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio)

10. Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache:

    UN. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica

    1. storia dei documenti insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale NYHA III-IV della New York Heart Association, vedere Appendice 6), cardiomiopatia documentata
    2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

    B. Infarto del miocardio <6 mesi prima dell'arruolamento c. angina pectoris instabile D. grave aritmia cardiaca incontrollata e. Pericardite sintomatica f. QTcF > 450 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF) g. Attualmente in trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio.

11. - Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)

12. Partecipanti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dall'investigatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del partecipante:

    UN. Il paziente ha un punteggio ≥ 12 nel questionario PHQ-9, vedere Appendice 7 b. Il paziente seleziona una risposta di '1, 2 o 3' alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) c. Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore GAD di ≥ 15 d. Il paziente ha una storia documentata dal punto di vista medico di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri) o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.

    e. Il paziente ha ansia ≥ grado 3 CTCAE

13. - Il paziente ha altri tumori maligni precedenti o concomitanti (ad eccezione del seguente carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma gastrointestinale resecato completamente mediante procedure endoscopiche o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da ≥ 3 anni)
14. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
15. Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali.
16. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL). I pazienti con livelli elevati di hCG al basale che si ritiene siano correlati al tumore sono idonei se i livelli di hCG non mostrano il raddoppio atteso quando ripetuti 5-7 giorni dopo, o la gravidanza è stata esclusa dall'ecografia vaginale

17. Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

    UN. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

    B. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 4 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio c. La contraccezione altamente efficace è definita come: i. Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

ii. Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up iii. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente] iv. Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
3. Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto buparlisib riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.

Per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie ovariectomia o misurazioni seriali di FSH e/o estradiolo per garantire lo stato postmenopausale.

NOTA: La radioterapia ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) (goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica.

18. Paziente con diabete mellito scarsamente controllato (emoglobina glicosolata > 8%) o diabete mellito indotto da steroidi scarsamente controllato (emoglobina glicosolata > 8%)