Buparlisibi melanoomapotilailla, jotka kärsivät aivometastaaseista (PUSKURI) (BUMPER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia.

2. Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan; (Kliiniset laboratoriot - suoritetaan 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)

   Hematologia

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (potilaille, joilla on luuytimen hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, verihiutaleiden määrä > 75 x 109/l)
   3. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl Koagulaatio
   4. INR ≤ 1,5

   Biokemia e. Kalium ja kalsium (korjattu albumiiniin), laitoksen normaaleissa rajoissa tai ≤ luokka 1, jos tutkija ei pidä sitä kliinisesti merkitsevänä f. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN ja/tai kreatiniinipuhdistuma > 50 % LLN (Normaalin alaraja) g. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ ULN (tai < 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on olemassa; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, joka määritellään useiden konjugoimattoman hyperbilirubinemian jaksoiksi normaalit tulokset CBC-määrästä (mukaan lukien normaali retikulosyyttien määrä ja verikoe), normaalit maksan toimintakokeiden tulokset ja muiden myötävaikuttavien sairausprosessien puuttuminen diagnoosin ajankohtana h. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) normaalin ylärajan alapuolella tai yhtä suurella ylärajalla tai (≤ 3,0 x ULN, jos maksametastaaseja on) i. Plasman paastoglukoosi (FPG) ≤ 120 mg/dl tai ≤ 6,7 mmol/l j. HbA1c ≤ 8 %

3. Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
4. Potilaan tulee olla vähintään 18-vuotias
5. Potilaan arvioitu elinajanodote tulee olla tutkijan mielestä > 8 viikkoa

6. Potilaan ECOG-suorituskyvyn tila on oltava < 2

   Sairauden luonne ja hoitohistoria

7. Histologisesti vahvistettu melanooman diagnoosi
8. Potilaalla on täytynyt olla todisteita PD:stä aivoissa magneettikuvauksessa ilman leptomeningeaalista sairautta
9. Varjoaineella tehostettu aivojen MRI ja TT rinnan/vatsan/lantion tai vatsan/lantion MRI on tehtävä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
10. Potilas voidaan arvioida määräajoin MRI- ja CT-skannauksella

11. Potilaat BRAF V600 villityyppi:

    • on oltava objektiivista näyttöä taudin etenemisestä aikana tai
    • pitkälle edenneen melanooman anti-CTLA-4:ää sisältävän hoidon jälkeen

12. Potilaat, joilla on BRAF V600 -mutaatiopositiivinen:

    - on oltava objektiivista näyttöä taudin etenemisestä aikana tai

    • BRAF-inhibiittorihoidon jälkeen
    • ei kelpaa leikkaukseen tai radiokirurgiaan

13. Aikaväli edellisen paikallisen tai systeemisen kasvainten vastaisen hoidon viimeisen päivän ja ensimmäisen buparlisibiannoksen välillä:

    • 14 päivää kului viimeisestä leikkauksesta tai radiokirurgiasta
    • 28 päivää kului viimeisestä kokoaivojen säteilyhoidosta
    • 28 päivää on kulunut viimeisestä hyväksytyn tai tutkittavan kemo-, sytokiini-, immuuni-, biologisen tai rokotehoidon annoksesta
14. Osallistujien on täytynyt toipua arvosanaksi 0 tai 1 aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin buparlisibin apuaineelle
2. Potilas, joka on saanut laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai joka ei ole toipunut asteeseen 1 tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (paitsi hiustenlähtö).
3. Potilas ei ole toipunut asteeseen 1 tai parempaan (paitsi hiustenlähtöön) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon sivuvaikutuksista
4. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista

5. Potilas saa parhaillaan lisääntyvää tai kroonista hoitoa (> 5 päivää) kortikosteroideilla tai muulla immunosuppressiivisella aineella;

   1. Seuraavat kortikosteroidien käyttötavat ovat sallittuja: kerta-annokset; esim. tavallisella taksaanien esilääkityksellä; paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.
   2. Potilas, joka käyttää entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED): fenobarbitaali, fenytoiini, fosfenytoiini, primidoni, rufinamidikarbamatsepiini, okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini, felbamaatti ja topiramaatti (vain kun vuorokausiannos ylittää 200 mg). Osallistujan on oltava poissa kaikista EIAED:stä vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista
   3. Tarve yli 4 mg deksametasonia päivässä

6. Potilasta hoidetaan tutkimushoidon alussa millä tahansa seuraavista lääkkeistä:

   1. Lääkkeet, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet.
   2. Lääkkeet, joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointes -oireita
   3. Huomautus: Potilaan on täytynyt lopettaa voimakkaiden induktorien käyttö vähintään viikon ajan ja voimakkaiden estäjien käyttö ennen hoidon aloittamista. Vaihto toiseen lääkkeeseen ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittua.
   4. Potilas, joka on saanut aiemmin hoitoa PI3K-estäjillä, AKT-estäjillä tai mTOR-estäjillä
   5. Potilas, joka on saanut antiangiogeenisiä tai anti-VEGF-kohdistettuja aineita
7. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai mitä tahansa muuta kumariinijohdannaista antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu
8. Potilas, jolla on muita samanaikaisia ​​vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, jotka tutkijan näkemyksen mukaan estävät potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen (esim. aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio, krooninen aktiivinen hepatiitti, immuunipuutteinen, akuutti tai krooninen haimatulehdus , hallitsematon korkea verenpaine, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.)
9. Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testaus ei pakollinen)

10. Potilaalla on jokin seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

    a. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

    1. dokumenttien historia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin NYHA:n toiminnallinen luokitus III-IV, katso liite 6), dokumentoitu kardiomyopatia
    2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)

    b. Sydäninfarkti < 6 kuukautta ennen ilmoittautumista c. epästabiili angina pectoris d. vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö e. Oireinen perikardiitti f. QTcF > 450 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa) g. Saat tällä hetkellä hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

11. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)

12. Osallistujat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai osallistujan mielialan arviointikyselyn perusteella:

    a. Potilaan pistemäärä on ≥ 12 PHQ-9-kyselyssä, katso liite 7 b. Potilas valitsee vastaukseksi '1, 2 tai 3' PHQ-9-kyselylomakkeen kysymykseen numero 9 koskien itsemurha-ajatusten tai -ajatusten mahdollisuutta (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä) c. Potilaan GAD-mieliala-asteikon pistemäärä on ≥ 15 päivää. Potilaalla on lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatuksia tai murha-ajatuksia (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilas aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty DSM-IV:n mukaan) eivät kelpaa. Huomautus: potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana.

    e. Potilaalla on ahdistuneisuus ≥ CTCAE-aste 3

13. Potilaalla on jokin muu aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain (lukuun ottamatta seuraavia asianmukaisesti hoidettuja tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai endoskooppimenetelmillä kokonaan resektoitua maha-suolisyöpää tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa ≥ 3 vuotta)
14. Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta
15. Potilas käyttää samanaikaisesti muuta hyväksyttyä tai tutkittavaa antineoplastista ainetta.
16. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml). Potilaat, joilla on lähtötilanteessa kohonnut hCG, jonka katsotaan liittyvän kasvaimeen, ovat kelvollisia, jos hCG-tasot eivät osoita odotettua kaksinkertaistumista toistettaessa 5–7 päivää myöhemmin tai jos raskaus on suljettu pois emättimen ultraäänitutkimuksella.

17. Potilas, joka ei käytä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen:

    a. Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana, mutta heitä voidaan suositella kysymään neuvoa siittiöiden säilyttämisestä. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.

    b. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 4 viikkoa viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. c. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko: i. Täydellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. [Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

ii. Naisten sterilointi: heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla iii. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). [Naispuolisten tutkimushenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani] iv. Käytä yhdistelmää seuraavista (molemmat a+b):

1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/emulsiovoidetta/emättimen peräpuikkoa.
3. Huomautus: Hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena ja implantoituna) eivät ole sallittuja, koska buparlisibi heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.

Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten.

Naisilla, joilla on hoidon aiheuttama kuukautiset, munanpoisto tai FSH:n ja/tai estradiolin sarjamittaukset ovat tarpeen postmenopausaalisen tilan varmistamiseksi.

HUOMAA: Munasarjojen säteilyä tai hoitoa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonistilla (gosereliiniasetaatti tai leuprolidiasetaatti) ei sallita munasarjojen suppression induktioon.

18. Potilas, jolla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus (glykosoloitu hemoglobiini > 8 %) tai huonosti hallinnassa steroidien aiheuttama diabetes mellitus (glykosoloitu hemoglobiini > 8 %)