Buparlisib en pacientes con melanoma que sufren metástasis cerebrales (BUMPER) (BUMPER)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.

2. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio; (Laboratorios clínicos: realizados dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)

   Hematología

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (para pacientes con neoplasias malignas hematológicas que afectan a la médula ósea, recuento de plaquetas > 75 x 109/L)
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Coagulación
   4. RIN ≤ 1,5

   Bioquímica e. Potasio y calcio (corregido por albúmina), dentro de los límites normales para la institución, o ≤ Grado 1 si el investigador no los considera clínicamente significativos f. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN y/o aclaramiento de creatinina > 50 % LLN (límite inferior de lo normal) g. Bilirrubina sérica total ≤ ULN (o <1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, que se define como la presencia de varios episodios de hiperbilirrubinemia no conjugada con resultados normales del recuento de CBC (incluido el recuento normal de reticulocitos y el frotis de sangre), resultados normales de las pruebas de función hepática y ausencia de otros procesos patológicos contribuyentes en el momento del diagnóstico h. AST (SGOT) y ALT (SGPT) por debajo o igual al límite superior del rango normal o (≤ 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas) i. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L j. HbA1c ≤ 8 %

3. El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
4. El paciente debe tener al menos 18 años
5. El paciente debe tener una esperanza de vida estimada > 8 semanas en opinión del investigador

6. El paciente debe tener un estado funcional ECOG < 2

   Naturaleza de la enfermedad e historial de tratamiento.

7. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma
8. El paciente debe haber mostrado evidencia de EP en el cerebro mediante resonancia magnética sin enfermedad leptomeníngea
9. La resonancia magnética y la tomografía computarizada del cerebro con contraste para el tórax/abdomen/pelvis o la resonancia magnética para el abdomen/pelvis deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. El paciente puede ser evaluado mediante resonancia magnética y tomografía computarizada periódicas.

11. Pacientes BRAF V600 de tipo salvaje:

    • debe tener evidencia objetiva de enfermedad progresiva durante o
    • después del tratamiento con terapia que contiene anti-CTLA-4 para el melanoma avanzado

12. Pacientes con mutación BRAF V600 positiva:

    - debe tener evidencia objetiva de la progresión de la enfermedad durante o

    • después del tratamiento con un inhibidor de BRAF
    • no ser elegible para cirugía o radiocirugía

13. Intervalo de tiempo entre el último día de tratamiento antitumoral previo local o sistémico y la primera dosis de buparlisib:

    • 14 días transcurridos desde el último tratamiento con cirugía o radiocirugía
    • 28 días transcurridos desde el último tratamiento con radiación de todo el cerebro
    • Han transcurrido 28 días desde la última dosis de quimioterapia, citoquinas, inmunoterapia, biología o vacunas aprobadas o en fase de investigación.
14. Los participantes deben haberse recuperado a un grado 0 o 1 de los efectos tóxicos de la terapia anterior.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de buparlisib
2. Paciente que haya recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se haya recuperado al Grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto alopecia)
3. El paciente no se ha recuperado al Grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa
4. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes

5. El paciente está recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticosteroides u otro agente inmunosupresor;

   1. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas; p.ej. con premedicación estándar para taxanos; aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)
   2. Paciente que toma un fármaco antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, rufinamida, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, felbamato y topiramato (solo cuando la dosis diaria supera los 200 mg). El participante debe estar fuera de cualquier EIAED durante al menos dos semanas antes de comenzar el estudio
   3. Requerimiento de más de 4 mg de dexametasona al día

6. El paciente está siendo tratado al comienzo del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes medicamentos:

   1. Fármacos conocidos por ser inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A, incluidos los medicamentos a base de hierbas.
   2. Fármacos con riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes
   3. Nota: El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes de iniciar el tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio.
   4. Paciente que ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K, inhibidor de AKT o inhibidor de mTOR
   5. Paciente que ha recibido agentes dirigidos antiangiogénicos o anti-VEGF
7. El paciente está recibiendo actualmente warfarina o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
8. Paciente que tiene otras afecciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, a juicio del investigador, contraindicarían la participación del paciente en el estudio clínico (p. ej., infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica , hipertensión arterial no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.)
9. El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias)

10. El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

    a. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática

    1. antecedentes de documentos insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association NYHA, ver Apéndice 6), miocardiopatía documentada
    2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración o ecocardiograma (ECHO) de adquisición múltiple sincronizada (MUGA)

    b. Infarto de miocardio < 6 meses antes de la inscripción c. angina de pecho inestable d. arritmia cardíaca grave no controlada e. Pericarditis sintomática f. QTcF > 450 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF) g. Actualmente recibe tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.

11. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)

12. Participantes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del participante:

    a. El paciente tiene una puntuación de ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9, ver Apéndice 7 b. El paciente selecciona una respuesta de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto al potencial de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) c. El paciente tiene una puntuación en la escala del estado de ánimo GAD de ≥ 15 d. El paciente tiene antecedentes médicamente documentados o un episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con trastornos graves de la personalidad activos (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.

    mi. El paciente tiene ansiedad ≥ CTCAE grado 3

13. El paciente tiene otras neoplasias malignas previas o concurrentes (excepto los siguientes cánceres de piel de células basales o de células escamosas tratados adecuadamente, o cáncer GI resecado completamente mediante procedimientos endoscópicos o cualquier otro cáncer del cual el paciente no haya padecido la enfermedad durante ≥ 3 años)
14. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
15. El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación.
16. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL). Las pacientes con hCG elevada al inicio del estudio que se considera que está relacionada con el tumor son elegibles si los niveles de hCG no muestran la duplicación esperada cuando se repiten 5 a 7 días después, o si se ha descartado el embarazo mediante ecografía vaginal.

17. Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

    a. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante las 16 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

    b. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio. c. La anticoncepción altamente eficaz se define como: i. Abstinencia total: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

ii. Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento iii. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para los sujetos femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente] iv. Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
3. Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (p. orales, inyectados e implantados) no están permitidos ya que el buparlisib disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.

Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesita ooforectomía o mediciones seriadas de FSH y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico.

NOTA: No se permite la radiación ovárica o el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para la inducción de la supresión ovárica.

18. Paciente con diabetes mellitus mal controlada (hemoglobina glucosilada > 8%) o diabetes mellitus inducida por esteroides mal controlada (hemoglobina glucosilada > 8%)