Бупарлисиб у пациентов с меланомой, страдающих метастазами в головной мозг (BUMPER) (BUMPER)

Критерии включения:

1. Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.

2. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями; (Клинические лабораторные исследования - выполняются в течение 14 дней до регистрации)

   Гематология

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (для пациентов с гемобластозами, поражающими костный мозг, количество тромбоцитов > 75 x 109/л)
   3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл Коагуляция
   4. МНО ≤ 1,5

   Биохимия е. Калий и кальций (с поправкой на альбумин) в пределах нормы для учреждения или ≤ степени 1, если исследователь не считает клинически значимым f. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН и/или клиренс креатинина > 50% НГН (нижняя граница нормы) g. Общий сывороточный билирубин ≤ ВГН (или <1,5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печень; или общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера, который определяется как наличие нескольких эпизодов неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальные результаты общего анализа крови (включая нормальный уровень ретикулоцитов и мазок крови), нормальные результаты тестов функции печени и отсутствие других болезненных процессов на момент постановки диагноза h. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ниже или равны верхнему пределу нормального диапазона или (≤ 3,0 x ULN, если присутствуют метастазы в печени) i. Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 120 мг/дл или ≤ 6,7 ммоль/л j. HbA1c ≤ 8%

3. Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства
4. Пациенту должно быть не менее 18 лет
5. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть > 8 недель, по мнению исследователя.

6. У пациента должен быть рабочий статус ECOG < 2

   Характер заболевания и история лечения

7. Гистологически подтвержденный диагноз меланомы
8. У пациента должны быть доказательства БП в головном мозге с помощью МРТ без лептоменингеального заболевания.
9. МРТ головного мозга с контрастным усилением и КТ грудной клетки / брюшной полости / таза или МРТ брюшной полости / таза должны быть выполнены в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Пациент может периодически проходить МРТ и КТ.

11. Пациенты с BRAF V600 дикого типа:

    • должны иметь объективные доказательства прогрессирования заболевания во время или
    • после лечения анти-CTLA-4-содержащей терапией прогрессирующей меланомы

12. Пациенты с положительной мутацией BRAF V600:

    - должны иметь объективные доказательства прогрессирования заболевания во время или

    • после лечения ингибитором BRAF
    • не иметь права на операцию или радиохирургию

13. Интервал времени между последним днем ​​предыдущего противоопухолевого местного или системного лечения и первой дозой бупарлисиба:

    • Прошло 14 дней с момента последнего хирургического или радиохирургического лечения.
    • Прошло 28 дней с момента последнего облучения всего головного мозга
    • Прошло 28 дней с момента последней дозы одобренной или исследуемой химио-, цитокиновой, иммунной, биологической или вакцинотерапии.
14. Участники должны восстановиться до степени 0 или 1 от токсических эффектов предшествующей терапии.

Критерий исключения:

1. Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ бупарлисиба.
2. Пациенты, получавшие широкопольную лучевую терапию ≤ 4 недель или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не выздоровевшие до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции)
3. Пациент не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов какой-либо предшествующей противоопухолевой терапии.
4. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.

5. В настоящее время пациент получает нарастающее или постоянное лечение (> 5 дней) кортикостероидами или другим иммунодепрессантом;

   1. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы; например со стандартной премедикацией для таксанов; местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)
   2. Пациент принимает фермент-индуцирующий противоэпилептический препарат (ЭИАЭП): фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, руфинамид карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, фелбамат и топирамат (только при суточной дозе более 200 мг). Участник должен отказаться от любых EIAED как минимум за две недели до начала исследования.
   3. Потребность более 4 мг дексаметазона в день

6. Пациент получает лечение в начале исследуемого лечения любым из следующих препаратов:

   1. Препараты, известные как сильные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A, включая растительные препараты.
   2. Препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию
   3. Примечание. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов как минимум на одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения. Допускается переход на другой препарат до начала исследуемого лечения.
   4. Пациент, ранее получавший лечение ингибитором PI3K, ингибитором AKT или ингибитором mTOR.
   5. Пациенты, получавшие антиангиогенные или таргетные препараты против VEGF.
7. В настоящее время пациент получает варфарин или любой другой антикоагулянт, производный кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
8. Пациенты с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы участие пациента в клиническом исследовании (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит). , неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легких и др.)
9. У пациента имеется известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным)

10. У пациента имеется любая из следующих сердечных аномалий:

    а. симптоматическая застойная сердечная недостаточность

    1. наличие в анамнезе документов застойной сердечной недостаточности (NYHA III-IV функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, см. Приложение 6), подтвержденная кардиомиопатия
    2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)

    б. Инфаркт миокарда < 6 месяцев до включения в исследование c. нестабильная стенокардия д. серьезная неконтролируемая сердечная аритмия e. Симптоматический перикардит f. QTcF > 450 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF) g. В настоящее время получает лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.

11. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)

12. Участники со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра, или по результатам опроса участников по оценке настроения:

    а. Пациент имеет ≥ 12 баллов по опроснику PHQ-9, см. Приложение 7 b. Пациент выбирает ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9 анкеты PHQ-9 относительно возможных суицидальных мыслей или идей (независимо от общего балла по шкале PHQ-9). c. У пациента оценка по шкале настроения ГТР ≥ 15 d. Пациент имеет подтвержденный медицинскими данными в анамнезе или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрению, суицидальные попытки или мысли в анамнезе, или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациентов с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с DSM-IV) не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.

    е. У пациента тревога ≥ 3 степени по CTCAE.

13. У пациента имеется другое предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование (за исключением следующих адекватно пролеченных базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака ЖКТ, полностью удаленного с помощью процедур эндоскопии, или любого другого рака, от которого у пациента не было заболевания в течение ≥ 3 лет)
14. Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
15. Пациент одновременно использует другое одобренное или исследуемое противоопухолевое средство.
16. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл). Пациенты с повышенным уровнем ХГЧ на исходном уровне, который, как считается, связан с опухолью, имеют право на участие, если уровни ХГЧ не показывают ожидаемого удвоения при повторении через 5-7 дней или беременность была исключена с помощью вагинального УЗИ.

17. Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, указанного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

    а. Сексуально активным мужчинам следует использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период им не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за консультацией по вопросам сохранения спермы. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

    б. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата c. Высокоэффективная контрацепция определяется как: i. Полное воздержание: Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

II. Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов iii. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента] iv. Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
3. Примечание: методы гормональной контрацепции (например, пероральные, инъекционные и имплантированные) не допускаются, поскольку бупарлисиб снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.

Для женщин с аменореей, вызванной терапией, для подтверждения постменопаузального статуса необходимы овариэктомия или серийные измерения ФСГ и/или эстрадиола.

ПРИМЕЧАНИЕ. Облучение яичников или лечение агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГ-РГ) (ацетат гозерелина или ацетат лейпролида), не разрешены для индукции подавления яичников.

18. Пациент с плохо контролируемым сахарным диабетом (гликозилированный гемоглобин > 8%) или плохо контролируемым сахарным диабетом, индуцированным стероидами (гликозилированный гемоглобин > 8%).