同種 SCT 後のドナーからの RLR9 アゴニスト DUK-CPG-001 を含まない Ph2 NK 細胞濃縮 DCI (NK-DCI)

これは、無作為化並行第 II 相試験であり、NK 細胞強化ドナーリンパ球注入 (DLI) を単独で投与した場合、または TLR9 アゴニストである DUK-CPG-001 と共に投与した場合の無増悪生存率と許容できない毒性の割合を評価します。 7-8/8 HLA が一致した血縁者または非血縁者のドナー (コホート A) または 4-6/8 HLA が一致した血縁者 (コホート B) からの移植。 無作為化は、疾患の種類 (骨髄性悪性腫瘍とリンパ性悪性腫瘍) で層別化されます。

治療を開始する前の患者 治療を開始する前の 21 日以内に、患者は更新された病歴と身体検査、臨床検査、便の収集、および患者が出産の可能性のある女性である場合の妊娠検査を行います。 患者は、免疫機能とキメリズムの分析のために血液または骨髄を保存します。 -患者の病状を文書化する検査は、研究登録時にも必要です（骨髄吸引/生検、血液検査、および/またはCT、MRI、PETスキャンなどの放射線検査は、医師によって決定され、標準化された反応評価に必要です） .

ドナーのアフェレーシスと細胞処理 ドナーはセンターに戻って新鮮な NK 細胞を採取しますが、成長因子の動員は必要ありません。 NK細胞注入ごとに1つのコレクションが使用されます。 細胞は、収集および処理の直後または翌日に輸血されます。 細胞処理は、収集、標識、および取り扱いのためのSOPに従って、当社の凍結保存ラボで行われます。 細胞は、ＣＤ５６抗体（ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ ＣＤ５６試薬）、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳｐｌｕｓ機器、および会社のプロトコル（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ、Ａｕｂｕｒｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用してＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃによって提供されるＣｌｉｎｉＭＡＣＳチューブセットを使用して選択されるＮＫである。 処理前および処理後の細胞数、生存率、造血前駆細胞アッセイ (HPCA)、および SOP ごとのフロー分析が行われます。

患者の評価 疾患の評価は、標準化された基準を使用し、疾患の検出に必要な研究 (PET、X 線写真、免疫表現型、骨髄、分子研究など) の慎重な検査を含むものとします。 患者がこれらの時点よりも前に進行していると思われる場合、再病期は、患者をフォローしている移植医 (この研究では全員がこの研究の治験分担医師) の裁量で変更される可能性がありますが、推奨される再病期は、最後の NK 後 1 年間、q3 か月です。濃縮 DLI、次の 2 年間は 6 か月ごと、その後は臨床的に示されるとおり。 各 NK 細胞濃縮 DLI の前、1 および 7 日後、および最後の NK 濃縮 DLI から 3、6、および 12 か月後の免疫再構成研究。 各 NK 細胞濃縮 DLI の直前、および最後の NK 濃縮 DLI から 3、6、12 か月後のキメリズムの決定 (当社の DUKE HLA ラボで使用されている 2% の感度の短いタンデム反復分析による)。

毒性は、注入後および 1 週間後 (治療チームによってさらに決定される) で正式に評価され、注入後 6 週間まで少なくとも隔週で評価され、最初の 1 年間は 2 回目の DLI の 3 か月後から 3 か月ごとに評価されます。 評価には、病歴（GI毒性および全体的な新しい問題に固有）、身体検査、CBC、肝機能検査（最低でもAST、ALT、ビリルビン）、およびNCI共通に続く毒性評価のためのクレアチニンとBUNを含む化学CSが含まれます毒性基準 (バージョン 4) および標準 GVHD 基準 (付録 I)。 患者に移植または注入手順による毒性がある場合は、必要に応じてさらにフォローアップが必要になります。 研究によるグレード3以上の毒性を有する患者は、毒性がグレード3未満になるまで少なくとも隔週で診察を受け、その後臨床的に適切であると見なされます。

便の収集と微生物叢の分析:

研究全体を通して、次の時点で患者から便サンプルを収集します：プレDLI、+7日目、プレセカンドDLI、プレセカンドDLI、+7日目、その後3か月ごとにDLI後1年間。 患者からの糞便サンプルは、バッチ分析のために-80°Cで凍結する前に、4°Cで最大24時間保存できます。

患者 NK 細胞注入および CpG 投与計画 NK 細胞濃縮 DLI の目標細胞用量は、4-6/8 HLA- で 0.5 x 106 CD3+ CD56- 細胞/kg 患者体重未満で収集できる細胞数になります。 7-8/8 HLA が一致した関連または非関連の設定で、患者の体重 1 kg あたり 1 x 106 個の CD3+ CD56- 細胞。 最初の NK 細胞強化 DLI は、移植後 1 ～ 6 か月で投与されます。 2 回目の NK 細胞濃縮 DLI は、初回注入の 1 ～ 3 か月後に投与されます。これは、注入時にグレード II 未満の aGVHD を有し、少なくとも以前の DLI に関連する可能性があり、解決された許容できない毒性を有していない患者に投与されます。 1級以下に。 2 回目の DLI は、注入時にグレード III 以上の aGVHD、または少なくとも最初の注入に関連する可能性のある許容できない毒性がある患者には投与されません。 患者にGVHDがあり、研究登録時に免疫抑制療法を受けていた場合、患者は、NK細胞濃縮DLIの前に急性GVHDの治療のために開始された免疫抑制剤の安定した用量を継続し、各NKの少なくとも6週間後まで漸減しません細胞濃縮 DLI (薬剤による疾患の進行または患者の毒性により早期の漸減が必要な場合を除く)。 ドナーNK細胞は30分かけて注入されます。 ジフェンヒドラミン 25 mg iv または po、およびアセトアミノフェン 650 mg po を各再注入の前に使用します。ただし、患者にアレルギーまたは禁忌の既往歴がない場合は、ヒドロコルチゾン 50 mg IV を使用します。

これらの細胞は、末梢静脈ラインまたは中心ラインを介して患者に注入されます。 GVHD の徴候が NK 細胞濃縮 DLI 後に発生した場合は、免疫抑制剤 (プレドニゾン、シクロスポリン、タクロリムス、および/またはミコフェノール酸が優先される第一選択薬) を開始することができます。