Ph2 NK-celleberikede DCI-er m/wo RLR9-agonist, DUK-CPG-001 fra givere etter allogen SCT (NK-DCI)

Dette er en randomisert, parallell fase II-studie for å evaluere graden av progresjonsfri overlevelse og uakseptabel toksisitet hos pasienter som får NK-celleanrikede donorlymfocyttinfusjoner (DLI) når de administreres alene eller administreres med TLR9-agonisten, DUK-CPG-001, fra en 7-8/8 HLA-matchet beslektet eller urelatert donor (Kohort A) eller 4-6/8 HLA-matchet beslektet donor (Kohort B) etter redusert intensitet eller ikke-ablativ allogen stamcelletransplantasjon. Randomisering vil bli stratifisert for sykdomstyper (myeloid versus lymfoid malignitet).

Pasient før behandlingsstart Innen 21 dager før behandlingsstart vil pasientene få utført en oppdatert anamnese og fysisk undersøkelse, laboratorietester, avføringsprøve og graviditetstest hvis pasienten er en kvinne i fertil alder. Pasienter vil ha blod eller marg lagret for analyse av immunfunksjon og kimerisme. Tester som dokumenterer pasientens sykdomstilstand er også nødvendig ved studiestart (benmargsaspirat/biopsi, blodstudier og/eller radiografiske tester som CT, MR, PET-skanning som bestemt av behandlende lege, og etter behov for standardiserte responsevalueringer) .

Donoraferese og cellebehandling Donorer vil returnere til senteret for en ny samling av NK-celler og de trenger ikke mobilisering av vekstfaktorer. En samling vil bli brukt for hver NK-celleinfusjon. Celler vil bli transfundert umiddelbart etter innsamling og behandling eller neste dag. Cellebehandling vil bli utført i vårt kryokonserveringslaboratorium i henhold til SOP for innsamling, merking og håndtering. Cellene vil bli NK-selektert ved bruk av et CD56-antistoff (CliniMACS CD56-reagens), CliniMACSplus-instrument og CliniMACS-slangesett levert av Miltenyi Biotec ved bruk av firmaprotokollen (Miltenyi Biotec Inc, Auburn, California). Celletall før og etter prosessering, levedyktighet, hematopoietisk progenitorcelleanalyse (HPCA) og strømningsanalyse per SOP vil bli utført.

Pasientevaluering Vurdering av sykdom vil bruke standardiserte kriterier og skal inkludere en nøye undersøkelse av studiene som trengs for å oppdage sykdommen (PET, røntgenbilder, immunfenotype, marg, molekylære studier etc). Restaging kan endres etter skjønn av transplantasjonslegen som følger pasienten (som alle er underetterforskere i denne studien) hvis pasienten oppleves å utvikle seg før disse tidspunktene, men den anbefalte restakingen er 3 måneder i 1 år etter siste NK- beriket DLI, q6 måneder i de neste 2 årene, deretter som indikert klinisk. Immunrekonstitusjonsstudier før og 1 og 7 dager etter hver NK-celleanriket DLI, og 3, 6 og 12 måneder etter den siste NK-anrikede DLI. Bestemmelse av kimerisme (ved kort tandem-repetisjonsanalyse i bruk i vårt DUKE HLA-laboratorium med 2 % sensitivitet) like før hver NK-celleanriket DLI, og 3, 6, 12 måneder etter den siste NK-anrikede DLI.

Toksisiteten vil bli formelt evaluert etter infusjon og en uke senere (mer som bestemt av behandlingsteamet) og minst annenhver uke til 6 uker etter infusjon, deretter 3 måneder etter infusjon med start 3 måneder etter andre DLI for det første året. Vurderinger inkluderer historie (spesifikt for GI-toksisitet så vel som generelle nye problemer), fysisk undersøkelse, CBC, leverfunksjonstester (AST, ALT, bilirubin på et minimum), og Chemistry CS for å inkludere kreatinin og BUN for toksisitetsvurdering i henhold til NCI Common toksisitetskriterier (versjon 4) og standard GVHD-kriterier (vedlegg I). Ytterligere oppfølging vil være nødvendig hvis pasienten har en toksisitet på grunn av transplantasjon eller infusjonsprosedyrer. Pasienter med grad 3 eller høyere toksisitet på grunn av studien vil bli sett annenhver uke minimum inntil toksisiteten er < grad 3, og vil da bli sett på som klinisk passende.

Avføringsinnsamling og mikrobiomanalyse:

Vi vil samle avføringsprøver fra pasienter på følgende tidspunkt gjennom hele studien: pre-DLI, dag +7, pre-andre DLI, dag +7, deretter hver 3. måned etter DLI i ett år. Avføringsprøver fra pasienter kan oppbevares ved 4°C i opptil 24 timer før de fryses ved -80°C for batchanalyse.

Pasientens NK-celleinfusjon og CpG-administrasjonsplan. Målcelledose for NK-celleanriket DLI vil være så mange celler som kan samles med mindre enn 0,5 x 106 CD3+ CD56- celler/kg pasientvekt i 4-6/8 HLA- matchet relatert innstilling og 1 x 106 CD3+ CD56- celler/kg pasientvekt i 7-8/8 HLA-matchet relatert eller urelatert innstilling. Den første NK-celleanrikede DLI vil bli administrert en til seks måneder etter transplantasjon. Den andre NK-celleanrikede DLI vil bli administrert en til tre måneder etter den første infusjonen, hos pasienter som har < grad II aGVHD på infusjonstidspunktet og ikke har hatt uakseptable toksisiteter som i det minste muligens er relatert til den forrige DLI og løst til klasse 1 eller lavere. Den andre DLI vil IKKE gis til pasienter med ≥grad III aGVHD på infusjonstidspunktet eller uakseptable toksisiteter, i det minste mulig relatert til den første infusjonen. Hvis pasienter har GVHD og var på immunsuppressiv behandling ved studiestart, vil pasientene fortsette på sin stabile dose av immunsuppressive midler startet for behandling av akutt GVHD før NK-celleanriket DLI, og vil ikke trappes ned før minst 6 uker etter hvert NK celleanriket DLI (med mindre sykdomsprogresjon eller pasienttoksisitet fra midlene krever tidligere nedtrapping). Donor-NK-cellene vil bli infundert over 30 minutter. Difenhydramin 25 mg iv eller po, og Acetaminophen 650 mg po vil bli brukt før hver reinfusjon, med mindre det er en historie med allergi eller kontraindikasjon hos pasienten, i så fall vil hydrokortison 50 mg IV bli brukt.

Disse cellene infunderes i pasienten via en perifer intravenøs linje eller sentral linje. Hvis tegn på GVHD oppstår etter NK-celleanriket DLI, kan immunsuppressive midler (prednison, cyklosporin, takrolimus og/eller mykofenolat foretrukne førstevalg) startes.