Ph2 NK-cellberikade DCI:er w/wo RLR9-agonist, DUK-CPG-001 från donatorer efter allogen SCT (NK-DCI)

Detta är en randomiserad, parallell fas II-studie för att utvärdera graden av progressionsfri överlevnad och oacceptabel toxicitet hos patienter som får NK-cellberikade donatorlymfocytinfusioner (DLI) när de administreras ensamma eller administreras med TLR9-agonisten, DUK-CPG-001, från en 7-8/8 HLA-matchad besläktad eller obesläktad givare (Kohort A) eller 4-6/8 HLA-matchad besläktad givare (Kohort B) efter reducerad intensitet eller icke-ablativ allogen stamcellstransplantation. Randomisering kommer att stratifieras för sjukdomstyper (myeloid kontra lymfoida maligniteter).

Patient innan behandlingen påbörjas Inom 21 dagar innan behandlingen påbörjas kommer patienten att få en uppdaterad historia och fysisk undersökning utförd, laboratorietester, avföringsuppsamling och graviditetstest om patienten är en kvinna i fertil ålder. Patienter kommer att ha blod eller märg lagrad för analys av immunfunktion och chimerism. Tester som dokumenterar patientens sjukdomstillstånd krävs också vid inträde i studien (benmärgsaspirat/biopsi, blodstudier och/eller röntgenundersökningar som CT, MRI, PET-skanningar som fastställts av behandlande läkare och som krävs för standardiserade svarsutvärderingar) .

Donatoraferes och cellbearbetning Donatorer kommer att återvända till centret för en ny samling av NK-celler och de behöver inte mobilisering av tillväxtfaktorer. En samling kommer att användas för varje NK-cellinfusion. Celler kommer att transfunderas omedelbart efter insamling och bearbetning eller nästa dag. Cellbearbetning kommer att utföras i vårt kryokonserveringslabb enligt SOP för insamling, märkning och hantering. Cellerna kommer att NK-selekteras med en CD56-antikropp (CliniMACS CD56-reagens), CliniMACSplus-instrument och CliniMACS-slangset från Miltenyi Biotec med hjälp av företagets protokoll (Miltenyi Biotec Inc, Auburn, Kalifornien). Cellantal före och efter bearbetning, viabilitet, hematopoietisk progenitorcellanalys (HPCA) och flödesanalys per SOP kommer att göras.

Patientutvärdering Bedömning av sjukdom kommer att använda standardiserade kriterier och ska innefatta en noggrann undersökning av de studier som behövs för att upptäcka sjukdomen (PET, röntgenbilder, immunfenotyp, märg, molekylära studier etc). Omplacering kan ändras enligt transplantationsläkarens gottfinnande som följer patienten (som alla är underutredare i denna studie) om patienten upplevs utvecklas före dessa tidpunkter, men den rekommenderade omplaceringen är 3 månader i 1 år efter den sista NK- berikad DLI, q6 månader under de kommande 2 åren, sedan enligt kliniskt indikationer. Immunrekonstitutionsstudier före och 1 och 7 dagar efter varje NK-cellberikad DLI och 3, 6 och 12 månader efter den sista NK-berikade DLI. Bestämning av chimerism (genom kort tandemupprepningsanalys som används i vårt DUKE HLA-laboratorium med en känslighet på 2 %) precis före varje NK-cellberikad DLI och 3, 6, 12 månader efter den sista NK-berikade DLI.

Toxiciteten kommer att utvärderas formellt efter infusion och en vecka senare (mer enligt vad som bestäms av behandlingsteamet) och minst varannan vecka till 6 veckor efter infusion, sedan var tredje månad med start 3 månader efter andra DLI för det första året. Bedömningar inkluderar historia (specifik för GI-toxicitet såväl som övergripande nya problem), fysisk undersökning, CBC, leverfunktionstester (AST, ALT, bilirubin som minimum) och Chemistry CS för att inkludera kreatinin och BUN för toxicitetsbedömning enligt NCI Common toxicitetskriterier (version 4) och standard GVHD-kriterier (bilaga I). Ytterligare uppföljning kommer att krävas vid behov om patienten har en toxicitet på grund av transplantation eller infusionsprocedurer. Patienter med grad 3 eller högre toxicitet på grund av studien kommer att ses varannan vecka minst tills toxiciteten är < grad 3, och kommer då att ses som kliniskt lämpliga.

Avföringsinsamling och mikrobiomanalys:

Vi kommer att samla avföringsprover från patienter vid följande tidpunkter under hela studien: pre-DLI, dag +7, pre-second DLI, dag +7, sedan var tredje månad efter DLI i ett år. Avföringsprover från patienter kan förvaras vid 4°C i upp till 24 timmar innan de fryses in vid -80°C för batchanalys.

Infusion av patientens NK-cell och administreringsplan för CpG. Målcelldosen för NK-cellanrikad DLI kommer att vara så många celler som kan samlas in med mindre än 0,5 x 106 CD3+ CD56-celler/kg patientvikt i 4-6/8 HLA- matchad relaterad inställning och 1 x 106 CD3+ CD56- celler/kg patientvikt i den 7-8/8 HLA-matchade relaterad eller orelaterade inställningen. Den första NK-cellberikade DLI kommer att administreras en till sex månader efter transplantation. Den andra NK-cellberikade DLI kommer att administreras en till tre månader efter den första infusionen, till patienter som har < grad II aGVHD vid tidpunkten för infusionen och som inte har haft oacceptabla toxiciteter som åtminstone möjligen är relaterade till den tidigare DLI och försvunnit till årskurs 1 eller lägre. Den andra DLI kommer INTE att administreras till patient med ≥grad III aGVHD vid tidpunkten för infusionen eller oacceptabel toxicitet, åtminstone möjligen relaterad till den första infusionen. Om patienter har GVHD och var på immunsuppressiv behandling vid studiestart, kommer patienterna att fortsätta med sin stabila dos av immunsuppressiva medel som påbörjats för behandling av akut GVHD före NK-cellberikad DLI, och kommer inte att avta förrän minst 6 veckor efter varje NK cellberikad DLI (såvida inte sjukdomsprogression eller patienttoxicitet från medlen kräver tidigare nedtrappning). Donator-NK-cellerna infunderas under 30 minuter. Difenhydramin 25 mg iv eller po, och Acetaminophen 650 mg po kommer att användas före varje återinfusion, såvida det inte finns en historia av allergi eller kontraindikation hos patienten, i vilket fall hydrokortison 50 mg IV kommer att användas.

Dessa celler infunderas i patienten via en perifer intravenös linje eller central linje. Om tecken på GVHD uppstår efter NK-cellberikad DLI, kan immunsuppressiva medel (prednison, cyklosporin, takrolimus och/eller mykofenolat föredragna förstahandsval) påbörjas.