DCI enrichis en cellules NK Ph2 avec/sans agoniste RLR9, DUK-CPG-001 provenant de donneurs après SCT allogénique (NK-DCI)
Un essai randomisé de phase II pour évaluer les taux de survie sans progression chez les patients recevant des perfusions de cellules de donneurs enrichies en cellules NK lorsqu'elles sont administrées seules ou avec l'agoniste du TLR9, DUK-CPG-001, à partir d'un 4-6/8 HLA-Matched Related or Donneur compatible HLA 7-8/8 après une greffe de cellules souches allogéniques à intensité réduite ou non ablative
Il s'agit d'une étude de phase II randomisée et parallèle visant à évaluer les taux de survie sans progression et de toxicité inacceptable chez les patients recevant des perfusions de lymphocytes de donneur enrichis en cellules NK (DLI) lorsqu'elles sont administrées seules ou administrées avec l'agoniste du TLR9, DUK-CPG-001, d'un donneur apparenté ou non apparenté compatible HLA 7-8/8 (cohorte A) ou d'un donneur apparenté compatible HLA 4-6/8 (cohorte B) après une allogreffe de cellules souches d'intensité réduite ou non ablative. La randomisation sera stratifiée pour les types de maladies (malignités myéloïdes versus lymphoïdes). Les critères de jugement principaux sont analysés séparément dans les cohortes A et B.
Cohorte A : donneur apparenté ou non compatible HLA 7-8/8 (bras « enrichi en cellules NK-DLI uniquement » ou bras « enrichi en cellules NK-DLI + DUK-CPG-001 »)
Cohorte B : donneur apparenté compatible HLA 4-6/8 (bras « enrichi en cellules NK-DLI uniquement » ou bras « enrichi en cellules NK-DLI + DUK-CPG-001 »)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase II randomisée et parallèle visant à évaluer les taux de survie sans progression et de toxicité inacceptable chez les patients recevant des perfusions de lymphocytes de donneur enrichis en cellules NK (DLI) lorsqu'elles sont administrées seules ou administrées avec l'agoniste du TLR9, DUK-CPG-001, d'un donneur apparenté ou non apparenté compatible HLA 7-8/8 (cohorte A) ou d'un donneur apparenté compatible HLA 4-6/8 (cohorte B) après une allogreffe de cellules souches d'intensité réduite ou non ablative. La randomisation sera stratifiée pour les types de maladies (malignités myéloïdes versus lymphoïdes).
Patient avant le début du traitement Dans les 21 jours précédant le début du traitement, les patients auront une histoire mise à jour et un examen physique effectué, des tests de laboratoire, une collecte de selles et un test de grossesse si le patient est une femme en âge de procréer. Les patients auront du sang ou de la moelle conservés pour l'analyse de la fonction immunitaire et du chimérisme. Des tests documentant l'état de la maladie du patient sont également requis à l'entrée dans l'étude (aspiration/biopsie de moelle osseuse, études de sang et/ou tests radiographiques tels que CTs, IRM, TEP tel que déterminé par le médecin traitant et tel que requis pour les évaluations de réponse standardisées) .
Aphérèse des donneurs et traitement des cellules Les donneurs reviendront au centre pour une nouvelle collecte de cellules NK et ils n'auront pas besoin de mobilisation du facteur de croissance. Une collection sera utilisée pour chaque perfusion de cellules NK. Les cellules seront transfusées immédiatement après la collecte et le traitement ou le lendemain. Le traitement des cellules sera effectué dans notre laboratoire de cryoconservation conformément aux SOP pour la collecte, l'étiquetage et la manipulation. Les cellules seront sélectionnées NK à l'aide d'un anticorps CD56 (réactif CliniMACS CD56), d'un instrument CliniMACSplus et d'un ensemble de tubes CliniMACS fournis par Miltenyi Biotec en utilisant le protocole de la société (Miltenyi Biotec Inc, Auburn, Californie). Le comptage des cellules avant et après le traitement, la viabilité, le dosage des cellules progénitrices hématopoïétiques (HPCA) et l'analyse du flux par SOP seront effectués.
Évaluation du patient L'évaluation de la maladie utilisera des critères standardisés et inclura un examen attentif des études nécessaires pour détecter la maladie (TEP, radiographies, immunophénotype, moelle, études moléculaires, etc.). La restadification peut être modifiée à la discrétion du médecin transplanteur suivant le patient (qui sont tous des sous-investigateurs dans cette étude) si le patient semble progresser avant ces moments, mais la restadification recommandée est de tous les 3 mois pendant 1 an après le dernier NK- DLI enrichi, tous les 6 mois pendant les 2 années suivantes, puis selon les indications cliniques. Études de reconstitution immunitaire avant et 1 et 7 jours après chaque DLI enrichi en cellules NK, et 3, 6 et 12 mois après le dernier DLI enrichi en NK. Détermination du chimérisme (par courte analyse répétée en tandem utilisée dans notre laboratoire DUKE HLA avec une sensibilité de 2%) juste avant chaque DLI enrichi en cellules NK, et 3, 6, 12 mois après le dernier DLI enrichi en NK.
La toxicité sera formellement évaluée après la perfusion et une semaine plus tard (plus comme déterminé par l'équipe de traitement) et au minimum toutes les deux semaines jusqu'à 6 semaines après la perfusion, puis tous les 3 mois à partir de 3 mois après le deuxième DLI pour la première année. Les évaluations comprennent les antécédents (spécifiques à la toxicité gastro-intestinale ainsi que les nouveaux problèmes généraux), l'examen physique, le CBC, les tests de la fonction hépatique (AST, ALT, bilirubine au minimum) et la chimie CS pour inclure la créatinine et l'urée pour l'évaluation de la toxicité suivant le NCI commun critères de toxicité (version 4) et critères standards GVHD (annexe I). Un suivi supplémentaire sera nécessaire si nécessaire si le patient présente une toxicité due aux procédures de greffe ou de perfusion. Les patients présentant une toxicité de grade 3 ou plus en raison de l'étude seront vus au moins toutes les deux semaines jusqu'à ce que la toxicité soit < grade 3, puis seront considérés comme cliniquement appropriés.
Collecte de selles et analyse du microbiome :
Nous collecterons des échantillons de selles des patients aux moments suivants tout au long de l'étude : pré-DLI, jour +7, pré-deuxième DLI, jour +7, puis tous les 3 mois après DLI pendant un an. Les échantillons de selles des patients peuvent être conservés à 4°C jusqu'à 24 h avant d'être congelés à -80°C pour analyse par lots.
Perfusion de cellules NK du patient et plan d'administration de CpG paramètre connexe apparié et 1 x 106 cellules CD3+ CD56-/kg de poids du patient dans le paramètre apparenté ou non apparenté 7-8/8 HLA apparié. Le premier DLI enrichi en cellules NK sera administré un à six mois après la greffe. Le deuxième DLI enrichi en cellules NK sera administré un à trois mois après la première perfusion, chez les patients qui ont une GVHD < grade II au moment de la perfusion et qui n'ont pas eu de toxicités inacceptables qui sont au moins éventuellement liées au DLI précédent et résolues au grade 1 ou moins. Le deuxième DLI ne sera PAS administré chez les patients atteints d'aGVHD de grade ≥ III au moment de la perfusion ou de toxicités inacceptables au moins éventuellement liées à la première perfusion. Si les patients ont GVHD et étaient sous traitement immunosuppresseur à l'entrée dans l'étude, les patients continueront leur dose stable d'agents immunosuppresseurs commencés pour le traitement de la GVHD aiguë avant le DLI enrichi en cellules NK, et ne diminueront pas avant au moins 6 semaines après chaque NK DLI enrichi en cellules (sauf si la progression de la maladie ou la toxicité des agents pour le patient nécessite une réduction plus précoce). Les cellules NK du donneur seront perfusées pendant 30 minutes. La diphenhydramine 25 mg iv ou po et l'acétaminophène 650 mg po seront utilisés avant chaque réinjection, sauf en cas d'antécédent d'allergie ou de contre-indication chez le patient, auquel cas l'hydrocortisone 50 mg IV sera utilisée.
Ces cellules sont perfusées au patient via une ligne intraveineuse périphérique ou une ligne centrale. Si des signes de GVHD apparaissent après un DLI enrichi en cellules NK, des agents immunosuppresseurs (prednisone, cyclosporine, tacrolimus et/ou mycophénolate de préférence en premier choix) peuvent être démarrés.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Health System
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de maladies hématologiques qui ont subi une transplantation allogénique non ablative ou à intensité réduite en lymphocytes T, en utilisant un donneur apparenté ou non apparenté compatible HLA 7-8/8 ou un donneur apparenté compatible HLA 4-6/8. Cela peut inclure des patients présentant un état chimérique mixte ou une persistance de la maladie ou à haut risque de rechute.
- L'état de performance doit être ECOG PS 0, 1 ou 2.
- Greffe cellulaire du donneur d'au moins 2,5 % à partir de la procédure non myéloablative.
- < GVHD aiguë de grade 2 au moment du premier DLI enrichi en cellules NK. Les patients atteints de GVHD aiguë traitée doivent recevoir une dose stable de traitement (pas d'augmentation du traitement immunosuppresseur pendant les 2 semaines précédant les DLI enrichis en cellules NK prévues). La posologie/le niveau de traitement immunosuppresseur au moment des NK-DLI ne doit pas dépasser 20 mg de prednisone par jour ou de mycophénolate 500 mg deux fois par jour ou de cyclosporine avec un niveau cible de 200 ng/mL ou de tacrolimus avec un niveau cible de 10 ng /mL.
- Survie estimée à au moins 8 semaines.
- Âge >= 18 ans.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test bêta-HCG sérique négatif dans les 48 heures suivant le début de l'IDD et/ou du DUK-CPG-01, à moins qu'une contraception ne soit utilisée après le test initial. Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).
- Les hommes doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptable pour participer à cette étude et pendant 3 mois après la perfusion.
Critère d'exclusion:
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Les patients atteints d'autres maladies médicales ou psychiatriques majeures, que le médecin traitant estime, pourraient sérieusement compromettre la tolérance à ce protocole.
- Les patients susceptibles d'avoir une réponse durable significativement meilleure à la greffe allogénique seule (meilleure que 60 % d'absence de progression sur plus de 2 ans) comprennent : ceux atteints de maladies myéloprolifératives ou d'hémoglobinopathies avec plus de 50 % de greffe de sous-ensemble de lymphocytes T (évaluée environ 100 jours après la greffe) ; Il n'est pas prévu que de tels patients soient transplantés dans le cadre de notre programme, mais ceux en première rémission, les patients atteints de LMA avec une bonne génétique standard de risque ou une génétique normale avec des mutations NPM1 ou CEBPA, une LMC en première phase chronique sans mutations du gène de la kinase, des patients atteints de lymphome folliculaire en première rémission qui n'ont eu besoin que d'un régime pour atteindre la rémission, tous seraient exclus de ce protocole.
Critères d'inclusion/exclusion de donneurs apparentés HLA 4-6/8 (les critères ci-dessous sont recommandés mais peuvent évoluer pour suivre les normes actuelles du programme) à remplir dans les 30 jours suivant l'aphérèse conformément aux directives standard
- Les donneurs adultes doivent avoir une compatibilité HLA 4-8/8 avec le patient et doivent être capables de fournir un consentement éclairé.
- Les donneurs potentiels de moins de 18 ans doivent avoir une « exemption pour patient unique » approuvée par l'IRB. Le donateur doit donner son consentement et le parent ou le tuteur du donateur doit fournir la permission pour la participation mineure. Les donneurs de moins de 18 ans qui ne peuvent donner leur consentement en raison de leur stade de développement ne seront pas inclus.
Le donneur ne doit avoir aucune condition médicale qui rendrait l'aphérèse plus qu'un risque minimal, et devrait avoir les éléments suivants :
- Les membres de la famille seront considérés pour un don s'ils n'ont pas d'antécédents de problème cardiaque connu et s'ils n'ont pas de résultats cardiaques anormaux à l'examen physique. Ceux qui ont des antécédents de problèmes cardiaques ou des résultats cardiaques anormaux à l'examen physique doivent subir une évaluation du stress ou être évalués par un cardiologue et jugés éligibles pour faire un don.
- Bilirubine documentée et transaminases hépatiques < 2,5 x LSN,
- Paramètres hématologiques adéquats documentés, y compris un hématocrite> 35% pour les hommes et 33% pour les femmes, un nombre de globules blancs> = 3 000 et des plaquettes> = 80 000.
- Laboratoires FACT et résultats finaux des tests disponibles avant la perfusion chez le patient. Lors du deuxième don du donneur, les laboratoires FACT doivent être redessinés dans les 30 jours suivant le début de l'aphérèse. Les sérologies positives ne sont pas répétées car elles restent positives à vie.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test bêta-HCG sérique négatif dans la semaine suivant le début de l'aphérèse. Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Une ligature des trompes est une preuve adéquate qu'un patient n'est pas en âge de procréer.
Les donneurs non apparentés compatibles HLA 7-8/8 seront au moins appariés en tant que HLA -A, -B, C et -DRB1. Les critères de don seront ceux qui autorisent le don conformément au critère du donneur accepté par le NMDP et aux SOP du programme pour les donneurs non apparentés appariés typiques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Soins de soutien
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Cohorte A - DLI enrichi en cellules NK uniquement
Patients avec un donneur apparenté ou non apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) 7-8/8 recevant uniquement une perfusion de lymphocytes de donneur enrichie en cellules tueuses naturelles (NK)
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Le premier DLI enrichi en cellules NK sera administré un à six mois après la greffe. Le deuxième DLI enrichi en cellules NK sera administré un à trois mois après la première perfusion, chez les patients qui ont une aGVHD de grade ≤ II au moment de la perfusion et qui n'ont pas eu de toxicités inacceptables dès la première perfusion. Les patients continueront à recevoir leur dose stable d'agents immunosuppresseurs commencés pour le traitement de la GVHD aiguë avant le DLI enrichi en cellules NK, et ne diminueront pas avant au moins 6 semaines après chaque DLI enrichi en cellules NK (sauf si la progression de la maladie ou la toxicité du patient à partir du agents nécessite une réduction plus précoce). Les cellules NK du donneur seront perfusées pendant 30 minutes par voie intraveineuse. Si des signes de GVHD apparaissent après un DLI enrichi en cellules NK, des agents immunosuppresseurs peuvent être démarrés. |
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Expérimental: Cohorte A - NK-DLI + DUK-CPG-001
Patients avec un donneur apparenté ou non apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) 7-8/8 recevant une perfusion de lymphocytes de donneur enrichie en cellules tueuses naturelles (NK) et DUK-CPG-001 expérimental
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DUK-CPG-001 a été synthétisé par Agilent Technologies (Boulder, CO) en 2013. Le DUK-CPG-001 en vrac a été remis en suspension dans une solution saline normale avec une concentration finale de 10 mg/mL, aliquoté dans 0,75 mL (7,5 mg) par tube et stocké à -20 oC dans la pharmacie du service de chimiothérapie expérimentale de Duke. DUK-CPG-001 sera décongelé à température ambiante juste avant utilisation et injecté par voie intraveineuse juste après le DLI enrichi en cellules NK. Le médicament sera utilisé dans les 4 heures suivant la décongélation. Le jour de la DLI enrichie en cellules NK, pour les patients randomisés pour recevoir DUK-CPG-001, des aliquotes de 0,5 mL (5 mg) de DUK-CPG-001 seront distribuées à l'infirmière. Il sera décongelé à température ambiante juste avant utilisation et injecté par voie intraveineuse juste après le DLI enrichi en cellules NK. |
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Comparateur actif: Cohorte B - Cellules NK enrichies-DLI uniquement
Patients avec un donneur apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) 4-6/8 recevant uniquement une perfusion de lymphocytes de donneur enrichie en cellules tueuses naturelles (NK)
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Le premier DLI enrichi en cellules NK sera administré un à six mois après la greffe. Le deuxième DLI enrichi en cellules NK sera administré un à trois mois après la première perfusion, chez les patients qui ont une aGVHD de grade ≤ II au moment de la perfusion et qui n'ont pas eu de toxicités inacceptables dès la première perfusion. Les patients continueront à recevoir leur dose stable d'agents immunosuppresseurs commencés pour le traitement de la GVHD aiguë avant le DLI enrichi en cellules NK, et ne diminueront pas avant au moins 6 semaines après chaque DLI enrichi en cellules NK (sauf si la progression de la maladie ou la toxicité du patient à partir du agents nécessite une réduction plus précoce). Les cellules NK du donneur seront perfusées pendant 30 minutes par voie intraveineuse. Si des signes de GVHD apparaissent après un DLI enrichi en cellules NK, des agents immunosuppresseurs peuvent être démarrés. |
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Expérimental: Cohorte B - NK-DLI + DUK-CPG-001
Patients avec un donneur apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) 4-6/8 recevant une perfusion de lymphocytes de donneur enrichi en cellules tueuses naturelles (NK) et DUK-CPG-001 expérimental
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DUK-CPG-001 a été synthétisé par Agilent Technologies (Boulder, CO) en 2013. Le DUK-CPG-001 en vrac a été remis en suspension dans une solution saline normale avec une concentration finale de 10 mg/mL, aliquoté dans 0,75 mL (7,5 mg) par tube et stocké à -20 oC dans la pharmacie du service de chimiothérapie expérimentale de Duke. DUK-CPG-001 sera décongelé à température ambiante juste avant utilisation et injecté par voie intraveineuse juste après le DLI enrichi en cellules NK. Le médicament sera utilisé dans les 4 heures suivant la décongélation. Le jour de la DLI enrichie en cellules NK, pour les patients randomisés pour recevoir DUK-CPG-001, des aliquotes de 0,5 mL (5 mg) de DUK-CPG-001 seront distribuées à l'infirmière. Il sera décongelé à température ambiante juste avant utilisation et injecté par voie intraveineuse juste après le DLI enrichi en cellules NK. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de survie sans progression (SSP)
Délai: Jusqu'à 1 an
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Évaluer le taux de survie sans progression à un an chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré seul à partir d'un donneur apparenté ou non apparié à 7-8/8 HLA ou d'un donneur apparenté apparié à 4-6/8 HLA après une intensité réduite ou greffe allogénique non ablative de cellules souches et pour évaluer le taux de survie sans progression à un an chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré avec un ligand du récepteur Toll-like 9 (TLR9), DUK-CPG-001, à partir d'un 7- 8/8 donneurs apparentés ou non apparentés compatibles HLA ou 4-6/8 donneurs apparentés compatibles HLA après une greffe de cellules souches allogéniques d'intensité réduite ou non ablative
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Jusqu'à 1 an
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Nombre de participants présentant une toxicité inacceptable
Délai: Jusqu'à 100 jours
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Une toxicité inacceptable est définie comme l'un des éléments suivants liés à la procédure DLI :
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Jusqu'à 100 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Récupération des populations de cellules immunitaires avant et après la perfusion
Délai: Jusqu'à 100 jours
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Évaluer la récupération des populations de cellules immunitaires avant et après la perfusion chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré seul ou administré avec le ligand TLR9, DUK-CPG-001.
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Jusqu'à 100 jours
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Fonction immunitaire avant et après la perfusion avec récupération spécifique de l'antigène, telle que mesurée par le test Elispot
Délai: Jusqu'à 100 jours
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La fonction immunitaire avant et après la perfusion sera rapportée chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré seul ou administré avec le ligand TLR9, DUK-CPG-001.
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Jusqu'à 100 jours
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Fonction immunitaire avant et après la perfusion avec récupération spécifique de l'antigène, telle que mesurée par test immunoscopique
Délai: Jusqu'à 100 jours
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La fonction immunitaire avant et après la perfusion sera rapportée chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré seul ou administré avec le ligand TLR9, DUK-CPG-001.
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Jusqu'à 100 jours
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Fonction immunitaire avant et après la perfusion avec récupération spécifique de l'antigène, telle que mesurée par test de cytokines cytométriques en flux
Délai: Jusqu'à 100 jours
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La fonction immunitaire avant et après la perfusion sera rapportée chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré seul ou administré avec le ligand TLR9, DUK-CPG-001.
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Jusqu'à 100 jours
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Fonction immunitaire avant et après la perfusion avec récupération spécifique de l'antigène, telle que mesurée par le test de lyse fonctionnelle NK
Délai: Jusqu'à 100 jours
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La fonction immunitaire avant et après la perfusion sera rapportée chez les patients recevant un DLI enrichi en cellules NK administré seul ou administré avec le ligand TLR9, DUK-CPG-001.
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Jusqu'à 100 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Cristina Gasparetto, MD, Duke University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00057501
- IND 16610 (Autre identifiant: FDA)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
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