Ph2 NK 세포 강화 DCI w/wo RLR9 작용제, 동종 SCT 후 기증자로부터의 DUK-CPG-001 (NK-DCI)

이것은 단독으로 투여하거나 TLR9 작용제 DUK-CPG-001과 함께 투여했을 때 NK 세포가 풍부한 기증자 림프구 주입(DLI)을 받는 환자에서 무진행 생존율과 허용할 수 없는 독성의 비율을 평가하기 위한 무작위, 병렬 2상 연구입니다. 7-8/8 HLA 일치 친족 또는 비혈연 기증자(코호트 A) 또는 4-6/8 HLA 일치 친족 기증자(코호트 B)로부터 감소된 강도 또는 비절제 동종 줄기 세포 이식 후. 무작위화는 질병 유형(골수성 악성 종양 대 림프성 악성 종양)에 따라 계층화됩니다.

치료 시작 전 환자 치료 시작 전 21일 이내에 환자는 업데이트된 병력 및 수행된 신체 검사, 실험실 테스트, 대변 수집 및 환자가 가임 여성인 경우 임신 테스트를 받게 됩니다. 환자는 면역 기능 및 키메라 현상 분석을 위해 혈액 또는 골수를 보관하게 됩니다. 환자의 질병 상태를 문서화하는 테스트는 연구 시작 시에도 필요합니다(골수 흡인/생검, 혈액 연구 및/또는 치료 의사가 결정하고 표준화된 반응 평가에 필요한 CT, MRI, PET 스캔과 같은 방사선 검사). .

기증자 성분 채집 및 세포 처리 기증자는 새로운 NK 세포 수집을 위해 센터로 돌아가며 성장 인자 동원이 필요하지 않습니다. 각 NK 세포 주입에 대해 하나의 컬렉션이 사용됩니다. 세포는 수집 및 처리 직후 또는 다음날 수혈됩니다. 세포 처리는 수집, 라벨링 및 취급을 위해 SOP에 따라 당사의 동결 보존 실험실에서 수행됩니다. 세포는 회사 프로토콜(Miltenyi Biotec Inc, Auburn, California)을 사용하여 Miltenyi Biotec에서 제공한 CD56 항체(CliniMACS CD56 시약), CliniMACSplus 기기 및 CliniMACS 튜빙 세트를 사용하여 NK 선택될 것입니다. 사전 및 사후 처리 세포 수, 생존 능력, 조혈 전구 세포 분석(HPCA) 및 SOP당 흐름 분석이 수행됩니다.

질병의 환자 평가 평가는 표준화된 기준을 사용하고 질병을 감지하는 데 필요한 연구(PET, 방사선 사진, 면역 표현형, 골수, 분자 연구 등)에 대한 주의 깊은 검사를 포함해야 합니다. 환자가 이 시점 이전에 진행되고 있다고 느껴지지만 권장되는 재병기는 마지막 NK- 후 1년 동안 q3개월인 경우 환자를 따르는 이식 의사(본 연구의 모든 하위 조사자)의 재량에 따라 재병기 결정을 변경할 수 있습니다. 강화된 DLI, 향후 2년 동안 q6개월, 그 후 임상적으로 지시된 대로. 각 NK 세포 강화 DLI 이전 및 1일 및 7일 후, 마지막 NK 세포 강화 DLI 이후 3, 6 및 12개월 후의 면역 재구성 연구. 각 NK 세포 농축 DLI 직전 및 마지막 NK 농축 DLI 후 3, 6, 12개월에 키메라 현상 결정(당사 DUKE HLA 실험실에서 2% 감도로 사용 중인 짧은 탠덤 반복 분석).

독성은 주입 후 및 1주 후(치료 팀에 의해 더 결정됨) 및 주입 후 6주까지 최소 격주로 공식적으로 평가될 것이며, 첫 해에 대해 2차 DLI 3개월 후부터 시작하여 q3개월이 될 것입니다. 평가에는 병력(GI 독성 및 전반적인 새로운 문제에 특정), 신체 검사, CBC, 간 기능 검사(AST, ALT, 최소 빌리루빈), NCI 공통에 따른 독성 평가를 위한 크레아티닌 및 BUN을 포함하는 화학 CS가 포함됩니다. 독성 기준(버전 4) 및 표준 GVHD 기준(부록 I). 환자가 이식 또는 주입 절차로 인해 독성이 있는 경우 필요에 따라 추가 후속 조치가 필요합니다. 연구로 인해 3등급 이상의 독성이 있는 환자는 독성이 3등급 미만이 될 때까지 최소 격주로 진찰을 받은 후 임상적으로 적절한 것으로 간주됩니다.

대변 ​​수집 및 마이크로바이옴 분석:

우리는 연구 전반에 걸쳐 다음 시점에 환자로부터 대변 샘플을 수집할 것입니다: DLI 이전, +7일, DLI 이전, +7일, 그리고 1년 동안 DLI 이후 3개월마다. 환자의 대변 샘플은 배치 분석을 위해 -80°C에서 동결하기 전에 최대 24시간 동안 4°C에서 보관할 수 있습니다.

환자 NK 세포 주입 및 CpG 투여 계획 NK 세포 강화 DLI의 표적 세포 투여량은 4-6/8 HLA- 일치된 관련 설정 및 7-8/8 HLA 일치 관련 또는 비관련 설정에서 1 x 106 CD3+ CD56- 세포/kg 환자 체중. 첫 번째 NK 세포 농축 DLI는 이식 후 1~6개월 후에 시행됩니다. 두 번째 NK 세포 강화 DLI는 첫 번째 주입 후 1~3개월에 투여되며, 주입 시점에 < 등급 II aGVHD가 있고 적어도 이전 DLI와 관련될 가능성이 있고 해결된 허용할 수 없는 독성이 없는 환자에게 투여됩니다. 1등급 이하. 두 번째 DLI는 주입 시 ≥등급 III aGVHD 또는 적어도 첫 번째 주입과 관련된 허용할 수 없는 독성이 있는 환자에게 투여되지 않습니다. 환자가 이식편대숙주병(GVHD)이 있고 연구 시작 시 면역억제제 요법을 받고 있었다면, 환자는 NK 세포 강화 DLI 전에 급성 이식편대숙주병 치료를 위해 시작한 안정적인 용량의 면역억제제를 계속 사용할 것이며 각 NK 후 최소 6주까지 감량하지 않을 것입니다. 세포 농축 DLI(질병 진행 또는 약제로 인한 환자 독성이 더 빠른 테이퍼를 요구하지 않는 한). 기증자 NK 세포는 30분에 걸쳐 주입됩니다. Diphenhydramine 25 mg iv 또는 po 및 Acetaminophen 650 mg po는 환자에게 알레르기 또는 금기의 병력이 없는 한 각 재주입 전에 사용되며, 이 경우 hydrocortisone 50mg IV가 사용됩니다.

이 세포는 말초 정맥 주사선 또는 중심선을 통해 환자에게 주입됩니다. NK 세포 강화 DLI 후 GVHD의 징후가 나타나면 면역억제제(프레드니손, 사이클로스포린, 타크로리무스 및/또는 마이코페놀레이트 선호 첫 번째 선택)를 시작할 수 있습니다.