Ph2 NK -solurikastetut DCI:t ilman RLR9-agonistia, DUK-CPG-001 luovuttajilta allogeenisen SCT:n jälkeen (NK-DCI)

Tämä on satunnaistettu, rinnakkainen vaiheen II tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida etenemisvapaan eloonjäämisen ja ei-hyväksyttävän toksisuuden määrää potilailla, jotka saavat NK-soluilla rikastettuja luovuttajan lymfosyytti-infuusioita (DLI:itä), kun niitä annetaan yksinään tai TLR9-agonistin DUK-CPG-001 kanssa. 7-8/8 HLA-yhteensopivalta sukulais- tai ei-sukulaisluovuttajalta (kohortti A) tai 4-6/8 HLA-yhteensopivalta sukulaisluovuttajalta (kohortti B) vähentyneen intensiteetin tai ei-ablatiivisen allogeenisen kantasolusiirron jälkeen. Satunnaistaminen ositetaan sairaustyyppien mukaan (myelooinen vs. lymfaattiset pahanlaatuiset kasvaimet).

Potilas ennen hoidon aloittamista 21 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista potilaille tehdään päivitetty historia ja fyysinen tutkimus, laboratoriotestit, ulostekeräys ja raskaustesti, jos potilas on hedelmällisessä iässä oleva nainen. Potilaiden verta tai luuydintä varastoidaan immuunitoiminnan ja kimerismin analysointia varten. Potilaan sairauden tilan dokumentoivat testit vaaditaan myös tutkimukseen saapuessa (luuytimen aspiraatio/biopsia, veritutkimukset ja/tai radiografiset testit, kuten TT, MRI, PET-skannaukset hoitavan lääkärin määrittämänä ja standardoitujen vastearviointien edellyttämällä tavalla) .

Luovuttajien afereesi ja solujen käsittely Luovuttajat palaavat keskukseen uutta NK-solukokoelmaa varten, eivätkä he tarvitse kasvutekijän mobilisointia. Jokaista NK-soluinfuusiota kohden käytetään yhtä kokoelmaa. Solut siirretään välittömästi keräyksen ja käsittelyn jälkeen tai seuraavana päivänä. Solujen käsittely suoritetaan kylmäsäilytyslaboratoriossamme SOP:n mukaisesti keräämistä, merkitsemistä ja käsittelyä varten. Solut valitaan NK:lla käyttämällä CD56-vasta-ainetta (CliniMACS CD56 Reagent), CliniMACSplus-instrumenttia ja CliniMACS-letkusarjaa, jonka on toimittanut Miltenyi Biotec käyttäen yhtiön protokollaa (Miltenyi Biotec Inc, Auburn, Kalifornia). Prosessointia edeltävä ja jälkikäsittely solujen lukumäärä, elinkelpoisuus, hematopoieettinen esisolumääritys (HPCA) ja virtausanalyysi tehdään SOP:n mukaan.

Potilaan arviointi Sairauden arvioinnissa käytetään standardoituja kriteerejä, ja siihen on sisällyttävä taudin havaitsemiseen tarvittavien tutkimusten (PET, röntgenkuvat, immunofenotyyppi, luuydin, molekyylitutkimukset jne.) huolellinen tarkastelu. Uudelleenasennusta voidaan muuttaa potilasta seuraavan siirtolääkärin harkinnan mukaan (jotka ovat kaikki osatutkijoina tässä tutkimuksessa), jos potilaan koetaan etenevän ennen näitä ajankohtia, mutta suositeltu uudelleenhoitojakso on q3 kuukautta 1 vuoden ajan viimeisen NK-leikkauksen jälkeen. rikastettua DLI:tä 6 kuukauden välein seuraavien 2 vuoden ajan, sitten kliinisesti osoitetulla tavalla. Immuunirekonstituutiotutkimukset ennen ja 1 ja 7 päivää kunkin NK-soluilla rikastetun DLI:n jälkeen ja 3, 6 ja 12 kuukautta viimeisen NK-rikastetun DLI:n jälkeen. Kimerismin määritys (lyhyellä tandem-toistoanalyysillä, joka on käytössä DUKE HLA -laboratoriossamme 2 %:n herkkyydellä) juuri ennen jokaista NK-soluilla rikastettua DLI:tä ja 3, 6, 12 kuukautta viimeisen NK-rikastetun DLI:n jälkeen.

Myrkyllisyys arvioidaan virallisesti infuusion jälkeen ja viikkoa myöhemmin (enemmän hoitoryhmän määrittämänä) ja vähintään joka toinen viikko 6 viikkoa infuusion jälkeen, sitten 3 kuukauden välein alkaen 3 kuukaudesta toisen DLI:n jälkeen ensimmäisen vuoden aikana. Arvioinnit sisältävät historian (spesifisesti GI-toksisuuteen sekä yleisiin uusiin ongelmiin), fyysisen kokeen, CBC:n, maksan toimintakokeet (AST, ALT, bilirubiini vähintään) ja kemian CS:n sisältämään kreatiniinin ja BUN:n myrkyllisyyden arviointia varten NCI-yleisen tutkimuksen mukaisesti. myrkyllisyyskriteerit (versio 4) ja standardit GVHD-kriteerit (liite I). Lisäseurantaa tarvitaan tarvittaessa, jos potilaalla on myrkyllisyys siirto- tai infuusiotoimenpiteiden vuoksi. Potilaita, joilla tutkimuksesta johtuen toksisuusaste 3 tai suurempi, nähdään vähintään joka toinen viikko, kunnes toksisuus on < asteen 3, ja sen jälkeen katsotaan kliinisesti tarkoituksenmukaisiksi.

Ulosteiden kerääminen ja mikrobiomianalyysi:

Keräämme ulostenäytteitä potilailta seuraavina ajankohtina koko tutkimuksen ajan: ennen DLI:tä, päivä +7, ennen toista DLI:tä, päivä +7, sitten joka 3. kuukausi DLI:n jälkeen vuoden ajan. Potilaiden ulostenäytteitä voidaan säilyttää 4 °C:ssa enintään 24 tuntia, ennen kuin ne pakastetaan -80 °C:seen eräanalyysiä varten.

Potilaan NK-soluinfuusio ja CpG-antosuunnitelma NK-soluilla rikastetun DLI:n kohdesoluannos on niin monta solua kuin voidaan kerätä alle 0,5 x 106 CD3+ CD56-solua/kg potilaan painoa 4-6/8 HLA- yhteensopiva asiaan liittyvä asetus ja 1 x 106 CD3+ CD56-solua/kg potilaan painoa 7-8/8 HLA-vastaavissa liittyvässä tai riippumattomassa asetuksessa. Ensimmäinen NK-soluilla rikastettu DLI annetaan yhdestä kuuteen kuukautta siirron jälkeen. Toinen NK-soluilla rikastettu DLI annetaan yhdestä kolmeen kuukautta ensimmäisen infuusion jälkeen potilaille, joilla on < asteen II aGVHD infuusion aikaan ja joilla ei ole ollut ei-hyväksyttävää toksisuutta, joka ainakin mahdollisesti liittyy edelliseen DLI:hen ja on parantunut. luokalle 1 tai alle. Toista DLI:tä EI anneta potilaalle, jolla on ≥ asteen III aGVHD infuusion aikana tai ei-hyväksyttäviä toksisuuksia, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät ensimmäiseen infuusioon. Jos potilailla on GVHD ja he saivat immunosuppressiivista hoitoa tutkimukseen aloittaessaan, potilaat jatkavat akuutin GVHD:n hoidossa aloitettua vakaata immunosuppressiivisten aineiden annoksia ennen NK-soluilla rikastettua DLI:tä, eivätkä potilaat pienenevät ennen kuin vähintään 6 viikkoa kunkin NK:n jälkeen. soluilla rikastettu DLI (ellei taudin eteneminen tai aineiden aiheuttama potilastoksisuus vaadi aikaisempaa kapenemista). Luovuttaja-NK-solut infusoidaan 30 minuutin aikana. Difenhydramiinia 25 mg iv tai po ja asetaminofeeni 650 mg po käytetään ennen jokaista uudelleeninfuusiota, ellei potilaalla ole aiemmin ollut allergiaa tai vasta-aiheita, jolloin käytetään hydrokortisonia 50 mg IV.

Nämä solut infusoidaan potilaaseen perifeerisen suonensisäisen linjan tai keskuslinjan kautta. Jos GVHD:n merkkejä ilmaantuu NK-soluilla rikastetun DLI:n jälkeen, voidaan aloittaa immunosuppressiivisten aineiden (prednisoni, syklosporiini, takrolimuusi ja/tai mykofenolaatti, ensisijaiset vaihtoehdot) käyttö.