Ph2 NK-celleberigede DCI'er m/wo RLR9-agonist, DUK-CPG-001 fra donorer efter allogen SCT (NK-DCI)

Dette er et randomiseret, parallelt fase II-studie til at evaluere hastigheden af ​​progressionsfri overlevelse og uacceptabel toksicitet hos patienter, der modtager NK-celleberigede donorlymfocytinfusioner (DLI'er), når de administreres alene eller administreres med TLR9-agonisten, DUK-CPG-001, fra en 7-8/8 HLA-matchet relateret eller ikke-beslægtet donor (kohorte A) eller 4-6/8 HLA-matchet relateret donor (kohorte B) efter reduceret intensitet eller ikke-ablativ allogen stamcelletransplantation. Randomisering vil blive stratificeret for sygdomstyper (myeloid versus lymfoid malignitet).

Patient før påbegyndelse af terapi Inden for 21 dage før påbegyndelse af terapi vil patienterne få udført en opdateret anamnese og fysisk undersøgelse, laboratorietests, afføringsopsamling og graviditetstest, hvis patienten er en kvinde i den fødedygtige alder. Patienter vil have blod eller marv opbevaret til analyse af immunfunktion og kimærisme. Tests, der dokumenterer patientens sygdomstilstand, er også påkrævet ved studiestart (knoglemarvsaspirat/biopsi, blodundersøgelser og/eller røntgenundersøgelser såsom CT'er, MR, PET-scanninger som bestemt af den behandlende læge og efter behov for standardiserede responsevalueringer) .

Donoraferese og cellebehandling Donorer vil vende tilbage til centret for en frisk samling af NK-celler, og de vil ikke have brug for mobilisering af vækstfaktorer. En samling vil blive brugt til hver NK-celleinfusion. Celler vil blive transfunderet umiddelbart efter indsamling og behandling eller næste dag. Cellebehandling vil blive udført i vores kryokonserveringslaboratorium i henhold til SOP til indsamling, mærkning og håndtering. Cellerne vil blive NK-selekteret ved hjælp af et CD56-antistof (CliniMACS CD56-reagens), CliniMACSplus-instrument og CliniMACS-slangesæt leveret af Miltenyi Biotec ved brug af firmaprotokollen (Miltenyi Biotec Inc, Auburn, Californien). Før- og efterbehandlingscelleantal, levedygtighed, hæmatopoietisk progenitorcelleanalyse (HPCA) og flowanalyse pr. SOP vil blive udført.

Patientvurdering Vurdering af sygdom vil bruge standardiserede kriterier og skal omfatte en omhyggelig undersøgelse af de undersøgelser, der er nødvendige for at påvise sygdommen (PET, røntgenbilleder, immunfænotype, marv, molekylære undersøgelser osv.). Genoptagelse kan ændres efter transplantationslægens skøn, der følger patienten (som alle er sub-investigators i denne undersøgelse), hvis patienten menes at udvikle sig før disse tidspunkter, men den anbefalede genoptagelse er 3 måneder i 1 år efter den sidste NK- beriget DLI, q6 måneder i de næste 2 år, derefter som indiceret klinisk. Immunrekonstitutionsundersøgelser før og 1 og 7 dage efter hver NK-celleberiget DLI og 3, 6 og 12 måneder efter den sidste NK-berigede DLI. Bestemmelse af kimærisme (ved kort tandem-gentagelsesanalyse i brug i vores DUKE HLA-laboratorium med en følsomhed på 2 %) lige før hver NK-celleberiget DLI og 3, 6, 12 måneder efter den sidste NK-berigede DLI.

Toksiciteten vil blive formelt evalueret efter infusion og en uge senere (mere som bestemt af behandlingsteamet) og mindst hver anden uge gennem 6 uger efter infusion, derefter 3 måneder efter infusion, startende ved 3 måneder efter anden DLI for det første år. Vurderinger inkluderer historie (specifik for GI-toksicitet såvel som overordnede nye problemer), fysisk undersøgelse, CBC, leverfunktionstests (AST, ALT, bilirubin som minimum) og Chemistry CS for at inkludere kreatinin og BUN til toksicitetsvurdering efter NCI-fælles toksicitetskriterier (version 4) og standard GVHD-kriterier (bilag I). Yderligere opfølgning vil være påkrævet efter behov, hvis patienten har en toksicitet på grund af transplantation eller infusionsprocedurer. Patienter med en grad 3 eller større toksicitet på grund af undersøgelsen vil blive tilset hver anden uge som minimum indtil toksiciteten er < grad 3, og vil derefter blive set som klinisk passende.

Afføringsopsamling og mikrobiomanalyse:

Vi vil indsamle afføringsprøver fra patienter på følgende tidspunkter gennem hele undersøgelsen: præ-DLI, dag +7, præ-anden DLI, dag +7, derefter hver 3. måned efter DLI i et år. Afføringsprøver fra patienter kan opbevares ved 4°C i op til 24 timer før frysning ved -80°C til batchanalyse.

Patient NK-celle-infusion og CpG-administrationsplan. Målcelledosis for NK-celleberiget DLI vil være så mange celler, der kan opsamles med mindre end 0,5 x 106 CD3+ CD56- celler/kg patientvægt i 4-6/8 HLA- matchet relateret indstilling og 1 x 106 CD3+ CD56- celler/kg patientvægt i den 7-8/8 HLA-matchede relaterede eller ikke-relaterede indstilling. Den første NK-celleberigede DLI vil blive administreret en til seks måneder efter transplantationen. Den anden NK-celleberigede DLI vil blive administreret en til tre måneder efter den første infusion til patienter, der har < grad II aGVHD på infusionstidspunktet og ikke har haft uacceptable toksiciteter, der i det mindste muligvis er relateret til den tidligere DLI og løst til klasse 1 eller derunder. Den anden DLI vil IKKE blive administreret til en patient med ≥grad III aGVHD på infusionstidspunktet eller uacceptable toksiciteter, som i det mindste muligvis er relateret til den første infusion. Hvis patienter har GVHD og var i immunsuppressiv behandling ved studiestart, vil patienterne fortsætte med deres stabile dosis af immunsuppressive midler startet til behandling af akut GVHD før den NK-celleberigede DLI, og vil ikke aftage før mindst 6 uger efter hver NK celleberiget DLI (medmindre sygdomsprogression eller patienttoksicitet fra midlerne kræver tidligere nedtrapning). Donor-NK-cellerne infunderes over 30 minutter. Diphenhydramin 25 mg iv eller po, og Acetaminophen 650 mg po vil blive brugt før hver reinfusion, medmindre der er en historie med allergi eller kontraindikation hos patienten, i hvilket tilfælde hydrocortison 50 mg IV vil blive brugt.

Disse celler infunderes i patienten via en perifer intravenøs linje eller central linje. Hvis der opstår tegn på GVHD efter NK-celleberiget DLI, kan immunsuppressive midler (prednison, cyclosporin, tacrolimus og/eller mycophenolat foretrukne førstevalg) startes.