Ph2 NK-celverrijkte DCI's met RLR9-agonist, DUK-CPG-001 van donoren na allogene SCT (NK-DCI)

Dit is een gerandomiseerde, parallelle fase II-studie om de percentages van progressievrije overleving en onaanvaardbare toxiciteit te evalueren bij patiënten die NK-celverrijkte donorlymfocyteninfusies (DLI's) krijgen, alleen toegediend of toegediend met de TLR9-agonist, DUK-CPG-001, van een 7-8/8 HLA-gematchte verwante of niet-verwante donor (Cohort A) of 4-6/8 HLA-matched verwante donor (Cohort B) na verminderde intensiteit of niet-ablatieve allogene stamceltransplantatie. Randomisatie zal worden gestratificeerd voor ziektetypes (myeloïde versus lymfoïde maligniteiten).

Patiënt voorafgaand aan het starten van de therapie Binnen 21 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie wordt de anamnese bij de patiënt geactualiseerd en wordt lichamelijk onderzoek uitgevoerd, worden laboratoriumtesten uitgevoerd, wordt ontlasting verzameld en wordt een zwangerschapstest uitgevoerd als de patiënt een vrouw is die zwanger kan worden. Patiënten zullen bloed of merg laten opslaan voor analyse van de immuunfunctie en chimerisme. Tests die de ziektetoestand van de patiënt documenteren, zijn ook vereist bij aanvang van het onderzoek (beenmergaspiraat/biopsie, bloedonderzoek en/of radiografische tests zoals CT's, MRI, PET-scans zoals bepaald door de behandelend arts en zoals vereist voor gestandaardiseerde responsevaluaties). .

Donoraferese en celverwerking Donors keren terug naar het centrum voor een nieuwe verzameling NK-cellen en hebben geen groeifactormobilisatie nodig. Voor elke NK-celinfusie wordt één collectie gebruikt. Cellen worden onmiddellijk na verzameling en verwerking of de volgende dag getransfundeerd. Celverwerking zal worden uitgevoerd in ons cryopreservatielaboratorium volgens SOP voor verzameling, labeling en verwerking. De cellen worden NK-geselecteerd met behulp van een CD56-antilichaam (CliniMACS CD56-reagens), CliniMACSplus-instrument en CliniMACS-slangenset geleverd door Miltenyi Biotec met behulp van het bedrijfsprotocol (Miltenyi Biotec Inc, Auburn, Californië). Voor- en naverwerking celtelling, levensvatbaarheid, hematopoietische progenitorcelassay (HPCA) en stroomanalyse per SOP zullen worden uitgevoerd.

Evaluatie van de patiënt Bij de beoordeling van de ziekte worden gestandaardiseerde criteria gebruikt en moet een zorgvuldig onderzoek worden uitgevoerd van de studies die nodig zijn om de ziekte op te sporen (PET, röntgenfoto's, immunofenotype, beenmerg, moleculaire studies enz.). Herstadiëring kan worden gewijzigd naar goeddunken van de transplantatiearts die de patiënt volgt (die allemaal subonderzoekers zijn in deze studie) als men voelt dat de patiënt vóór deze tijdstippen vooruitgang boekt, maar de aanbevolen herstadiëring is q3 maanden gedurende 1 jaar na de laatste NK- verrijkte DLI, q6 maanden voor de volgende 2 jaar, daarna zoals klinisch geïndiceerd. Immuunreconstitutiestudies voorafgaand aan en 1 en 7 dagen na elke met NK-cellen verrijkte DLI, en 3, 6 en 12 maanden na de laatste met NK-verrijkte DLI. Bepaling van chimerisme (door korte tandemherhalingsanalyse in gebruik in ons DUKE HLA-laboratorium met een gevoeligheid van 2%) vlak voor elke met NK-cellen verrijkte DLI en 3, 6, 12 maanden na de laatste met NK-verrijkte DLI.

Toxiciteit zal formeel worden beoordeeld na infusie en een week later (meer bepaald door het behandelteam) en minimaal om de week tot 6 weken na infusie, daarna om de 3 maanden vanaf 3 maanden na de tweede DLI voor het eerste jaar. Beoordelingen omvatten geschiedenis (specifiek voor GI-toxiciteit evenals algehele nieuwe problemen), lichamelijk onderzoek, CBC, leverfunctietesten (AST, ALT, bilirubine minimaal) en Chemie CS om creatinine en BUN op te nemen voor toxiciteitsbeoordeling volgens de NCI-standaard toxiciteitscriteria (versie 4) en standaard GVHD-criteria (bijlage I). Verdere follow-up zal nodig zijn als de patiënt een toxiciteit heeft als gevolg van de transplantatie- of infusieprocedures. Patiënten met een toxiciteit van graad 3 of hoger als gevolg van het onderzoek zullen minimaal om de week worden gezien totdat de toxiciteit < graad 3 is, en zullen dan als klinisch geschikt worden beschouwd.

Ontlastingscollectie en microbioomanalyse:

Tijdens het onderzoek verzamelen we ontlastingsmonsters van patiënten op de volgende tijdstippen: pre-DLI, dag +7, pre-seconde DLI, dag +7, daarna elke 3 maanden na DLI gedurende een jaar. Ontlastingsmonsters van patiënten kunnen maximaal 24 uur bij 4 °C worden bewaard voordat ze worden ingevroren bij -80 °C voor batchanalyse.

Patiënt NK-celinfusie en CpG-toedieningsplan De beoogde celdosis voor NK-cel-verrijkte DLI zal zoveel cellen zijn als kunnen worden verzameld met minder dan 0,5 x 106 CD3+ CD56-cellen/kg patiëntgewicht in de 4-6/8 HLA- gematchte gerelateerde instelling en 1 x 106 CD3+ CD56-cellen/kg patiëntgewicht in de 7-8/8 HLA-gematchte gerelateerde of niet-gerelateerde setting. De eerste met NK-cellen verrijkte DLI zal één tot zes maanden na de transplantatie worden toegediend. De tweede met NK-cellen verrijkte DLI zal één tot drie maanden na de eerste infusie worden toegediend aan patiënten die <graad II aGVHD hebben op het moment van infusie en geen onaanvaardbare toxiciteiten hebben gehad die op zijn minst mogelijk verband houden met de vorige DLI en verdwenen naar graad 1 of lager. De tweede DLI zal NIET worden toegediend aan een patiënt met ≥graad III aGVHD op het moment van infusie of met onaanvaardbare toxiciteiten die op zijn minst mogelijk verband houden met de eerste infusie. Als patiënten GVHD hebben en immunosuppressieve therapie kregen bij aanvang van het onderzoek, zullen patiënten doorgaan met hun stabiele dosis immunosuppressiva die zijn gestart voor de behandeling van acute GVHD vóór de met NK-cellen verrijkte DLI, en zullen ze niet afbouwen tot ten minste 6 weken na elke NK met cellen verrijkte DLI (tenzij ziekteprogressie of patiënttoxiciteit door de middelen een eerdere afbouw vereist). De donor-NK-cellen worden gedurende 30 minuten geïnfundeerd. Difenhydramine 25 mg intraveneus of oraal en paracetamol 650 mg oraal worden gebruikt voorafgaand aan elke herinfusie, tenzij er een voorgeschiedenis is van allergie of contra-indicatie bij de patiënt, in welk geval hydrocortison 50 mg IV zal worden gebruikt.

Deze cellen worden via een perifere intraveneuze lijn of centrale lijn in de patiënt geïnfundeerd. Als tekenen van GVHD optreden na met NK-cellen verrijkte DLI, kan worden gestart met immunosuppressiva (prednison, ciclosporine, tacrolimus en/of mycofenolaat, voorkeurseerste keuzes).