転移性または手術で切除できない固形腫瘍、または局所進行性または転移性 HER2 陰性乳がん患者の治療におけるエンチノスタット、ニボルマブ、およびイピリムマブ

包含基準:

• 用量漸増：患者は組織学的または細胞学的に確認された転移性または切除不能な固形腫瘍の悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治癒的または緩和的な手段が存在しないか、もはや効果的ではないか、または抗PD-L1 /細胞傷害性Tリンパ球抗原(CTLA)-4が妥当
• 用量拡大：患者は、組織学的または細胞学的に確認された乳房の浸潤性腺癌（ヒト上皮成長因子受容体2 [HER2]陰性）で、局所進行/転移性であり、標準治療にもかかわらず進行している必要があります。ホルモン受容体陽性疾患の患者には、転移性設定で少なくとも 1 つの以前の化学療法レジメン、および 2 ラインのホルモン療法 (アジュバントまたは転移性設定で投与);注: HER2 陰性は、米国臨床腫瘍学会 (ASCO) - 米国病理学会 (CAP) のガイドラインに従って定義されます。 -腫瘍にHER2免疫組織化学（IHC）3+、in situハイブリダイゼーション（ISH）>= 2.0、または細胞あたりの平均HER2コピー数>= 6.0シグナルがある患者は適格ではありません
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1（カルノフスキー> = 70％）
• -12週間を超える平均余命
• ヘモグロビン (HgB) >= 9.0 g/dL
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN);これに対する例外は、プロトコル議長による文書化された承認を得て、ギルバート症候群の参加者に許可される場合があります
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 機関 ULN
• -クレアチニンが通常の制度的制限内またはクレアチニンクリアランス> = 60 mL / min 修正されたCockcroft-Gault式を使用
• 陰性（血清または尿）の妊娠検査、出産の可能性のある女性のみ
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1ごとに、測定可能または評価可能/測定不可能な疾患を持っている必要があります。骨のみの疾患を有する患者は、相関分析のために連続的な骨生検を取得することが困難であるため、適格ではありません。注: 肝臓に転移性疾患を有する患者の場合、腫瘍量は重要であると見なされるべきではありません (例えば、ローカル レビュー/研究者によって評価された総肝臓体積の 30% 以下)。
• -歩行時の酸素飽和度> = 90％で評価され、酸素補給を必要としない適切な肺機能
• 患者は、アクセス可能な非骨腫瘍病変を持っている必要があり、そこから連続コア生検標本を取得できます。注: ベースライン生検が試みられ、失敗した場合 (例えば、患者の不寛容、不十分な組織)、患者は依然として研究の対象と見なされます。コア生検が不可能な場合は、他の方法がプロトコルの議長/被指名者によって事前に承認される場合があります
• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブ、イピリムマブ、およびエンチノスタットの影響は不明です。この理由と、この試験で使用される他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、試験に参加する前に適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。および研究参加期間中。 WOCBP は、ベースラインで血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません (最小感度 25 IU/L または同等のヒト絨毛性ゴナドトロピン [HCG] 単位)。女性は授乳してはいけません。出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性）は、避妊を必要としません。注: WOCBP は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性における 12 か月の無月経と臨床的に定義されています。
• 必須のトランスレーショナルリサーチのために組織および血液サンプルを提供する意欲
• -フォローアップのために登録機関に戻る意欲
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 化学療法または他の全身療法または放射線療法を受けた患者、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者：

  • -登録の3週間前までの化学療法
  • -ホルモン療法<登録の2週間前
  • -標的療法（以下以外）登録の2週間前未満（例：チロシンキナーゼ阻害剤）
  • -トラスツズマブ<登録の6週間前
  • -ベバシズマブ<登録の6週間前
  • -ニトロソウレア/マイトマイシンC <登録の6週間前
  • -登録の3週間前未満の放射線療法（注：以前に照射された病変は、放射線後の進行の証拠がない限り、標的病変として使用できない場合があります）
  • 手術<登録の3週間前
  • -他の承認済みまたは治験薬 プロトコルの議長によって特に明記されていない限り、登録の3週間前
  • 以前にエピジェネティックな（例えば、エンチノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシンなどのヒストン脱アセチル化酵素[HDAC]阻害剤、または5-アザシチジンやデシタビンなどの脱メチル化剤）免疫調節剤またはその他のチェックポイント阻害剤を投与された患者は、プロトコルの議長と話し合った後にのみ考慮する必要があります
  • -治験責任医師の承認がない限り、脱毛症を除いて、投与された薬剤のために急性有害事象からグレード2未満またはベースラインまで回復していない人
• -同様の化学的または生物学的組成のエンチノスタット、ニボルマブ、またはイピリムマブの化合物に起因するアレルギー反応の既知の感受性または履歴; -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• 重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性のある、再発する可能性のある活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴のある患者は除外する必要があります。これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫（脱髄）神経障害、ギランバレー症候群、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（SLE）などの全身性自己免疫疾患、結合組織疾患の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。強皮症、炎症性腸疾患 (IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、および中毒性表皮壊死融解症 (TEN)、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴のある患者は除外する必要があります。 -白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の患者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。関節リウマチおよびその他の関節症の患者、シェーグレン症候群および乾癬の局所投薬で制御されている患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります
• 注:患者は、白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症の残存、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態を有する場合に登録することが許可されています)
• -症候性であるか、疑いのある薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患のある被験者;注: 被験者は、上記のベースライン酸素/飽和レベル要件を満たしている必要があります
• 活動性または未治療の脳転移または軟髄膜転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外されます。注: 以前に治療を受けた脳転移のある患者は、局所療法 (手術または放射線) の後に少なくとも 4 週間、安定した神経学的状態と磁気共鳴画像法 (MRI) 画像を取得する必要があり、全身性コルチコステロイド (> 10 mg/日プレドニゾン同等物) 治験薬投与の少なくとも 2 週間前 (プロトコル議長の裁量で安定した低用量デキサメタゾンが許可される)
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患 治験責任医師の判断で研究要件への準拠を制限する
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されます。薬剤には催奇形性または流産作用の可能性があるためです。母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母乳育児は中止する必要があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です。 -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎抗体（HCV Ab）/リボ核酸（RNA）（HCV RNA）の検査が陽性の患者も不適格です（ベースライン検査が必要です）。これらは、治験薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるためです。さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態にある場合、患者は除外する必要があります 治験薬投与の14日以内;吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 = < 1 日 10 mg のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は、10 mg/日未満のプレドニゾン相当量であっても許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与が許可されている
• バルプロ酸の同時投与を必要とする患者も除外されます
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります
• 別の活動中の悪性腫瘍 = < 登録の 3 年前、非メラニン性皮膚がんまたはあらゆる種類の上皮内がんを除く。注：以前に悪性腫瘍の病歴がある場合、そのがんに対して他の特定の治療を受けていてはなりません。緩慢であると考えられ、治療を必要としたことがない悪性腫瘍は、プロトコル委員長の裁量で許可される場合があります