Entinostat, Nivolumab og Ipilimumab i behandling av pasienter med solide svulster som er metastaserende eller som ikke kan fjernes ved kirurgi eller lokalt avansert eller metastatisk HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Doseeskalering: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet solid tumormalignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvem standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive, eller for hvem anti-PD-L1/cytotoksisk T-lymfocyttantigen (CTLA)-4 er passende
• Doseutvidelse: pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasivt adenokarsinom i brystet (human epidermal vekstfaktorreseptor 2 [HER2]-negativ) som er lokalt avansert/metastatisk og har utviklet seg til tross for standardbehandling; minst 1 tidligere kjemoterapiregime i metastatisk setting, og to linjer med hormonbehandling (adjuvant eller metastatisk setting) for pasienter med hormonreseptorpositiv sykdom; MERK: HER2-negativitet vil bli definert i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) retningslinjer; Pasienter hvis svulster har HER2 immunhistokjemi (IHC) 3+, in situ hybridisering (ISH) >= 2,0 eller gjennomsnittlig HER2 kopiantall >= 6,0 signaler per celle er ikke kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Hemoglobin (HgB) >= 9,0 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); et unntak fra dette kan tillates for deltakere med Gilberts syndrom med dokumentert godkjenning av protokollleder
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-formelen
• Negativ (serum eller urin) graviditetstest, kun for kvinner i fertil alder
• Pasienter må ha målbar eller evaluerbar/ikke-målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1; Pasienter med kun bensykdom er ikke kvalifisert på grunn av vanskeligheter med å få serielle benbiopsier for korrelative analyser; MERK: for pasienter med metastatisk sykdom i leveren, bør tumorbyrden ikke anses som signifikant (f.eks. til ikke mer enn 30 % av totalt levervolum, vurdert av lokal vurdering/etterforsker)
• Tilstrekkelig lungefunksjon vurdert ved oksygenmetning >= 90 % når man går rundt og ikke krever ekstra oksygen
• Pasienten må ha en tilgjengelig ikke-bensvulstlesjon som seriell kjernebiopsiprøve kan tas fra; MERK: hvis grunnlinjebiopsi er forsøkt og mislykket (f.eks. pasientintoleranse, utilstrekkelig vev), vil pasienten fortsatt anses som kvalifisert for studien; hvis kjernebiopsi ikke er mulig, kan andre metoder godkjennes på forhånd av protokollleder/designer
• Effekten av nivolumab, ipilimumab og entinostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen; WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) ved baseline; kvinner må ikke amme; kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon; MERK: En WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker
• Vilje til å gi vev og blodprøver for obligatorisk translasjonsforskning
• Vilje til å returnere til innskrivende institusjon for oppfølging
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller annen systemisk terapi eller strålebehandling, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere administrerte midler som følger:

  • Kjemoterapi < 3 uker før registrering
  • Hormonbehandling < 2 uker før registrering
  • Målrettet behandling (annet enn nedenfor) < 2 uker før registrering (f.eks. tyrosinkinasehemmere)
  • Trastuzumab < 6 uker før registrering
  • Bevacizumab < 6 uker før registrering
  • Nitrosourea/mitomycin C < 6 uker før registrering
  • Strålebehandling < 3 uker før registrering (MERK: en tidligere bestrålt lesjon kan ikke brukes som en mållesjon med mindre det er tegn på progresjon etter stråling)
  • Operasjon < 3 uker før registrering
  • Andre godkjente eller undersøkelsesmidler < 3 uker før registrering med mindre annet er angitt av protokolllederen
  • Pasienter som tidligere har fått epigenetiske (f.eks. histondeacetylase [HDAC]-hemmere som entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsin eller demetylerende midler som 5-azacitidin eller decitabin) immunmodulerende eller andre sjekkpunkthemmere, bør kun vurderes etter diskusjon med protokolllederen.
  • De som ikke har kommet seg etter akutte uønskede hendelser til grad < 2 eller baseline på grunn av administrerte midler, med unntak av alopecia, med mindre godkjent av protokolllederen
• Kjent følsomhet for eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning entinostat, nivolumab eller ipilimumab; historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, autoimmun hepatitt og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør utelukkes; pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert; Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert
• MERK: pasienter har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse). )
• Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet; MERK: forsøkspersonene må ha grunnlinjekrav til oksygen/metningsnivå som ovenfor
• Pasienter med aktive eller ubehandlede hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser; MERK: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser må ha stabil nevrologisk status og magnetisk resonanstomografi (MRI) etter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i minst 4 uker, uten behov for immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag). prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før studiemedikamentadministrering (stabil lavdose deksametason tillatt etter protokollleders skjønn)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter etterforskerens vurdering vil begrense etterlevelsen av studiekravene
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi midlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes
• Kjente humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert; pasienter som har en positiv test for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-antistoff (HCV Ab)/ribonukleinsyre (RNA) (HCV RNA) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon, er heller ikke kvalifisert (baseline-testing kreves); disse er på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemidlene; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Pasienter som trenger samtidig administrering av valproinsyre er også ekskludert
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør vurderes for potensielt behov for tilleggsbehandling før studiestart.
• En annen aktiv malignitet =< 3 år før registrering med unntak av ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom-in-situ av enhver type; MERK: hvis det er en historie med tidligere malignitet, må de ikke motta annen spesifikk behandling for kreften deres; enhver malignitet som anses å være indolent og som aldri har krevd terapi, kan tillates etter protokolllederens skjønn