Entinostat, nivolumab e ipilimumab nel trattamento di pazienti con tumori solidi che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente o carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Incremento della dose: i pazienti devono avere un tumore solido maligno confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci, o per i quali l'antigene anti-PD-L1/linfocita T citotossico (CTLA)-4 è appropriato
• Espansione della dose: le pazienti devono avere un adenocarcinoma invasivo della mammella confermato istologicamente o citologicamente (recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 [HER2]-negativo) che è localmente avanzato/metastatico e che è progredito nonostante la terapia standard; almeno 1 precedente regime chemioterapico nel setting metastatico e due linee di terapia ormonale (somministrata nel setting adiuvante o metastatico) per i pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali; NOTA: la negatività di HER2 sarà definita in base alle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP); i pazienti i cui tumori hanno immunoistochimica HER2 (IHC) 3+, ibridazione in situ (ISH) >= 2,0 o numero medio di copie HER2 >= 6,0 segnali per cellula non sono ammissibili
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Emoglobina (HgB) >= 9,0 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); un'eccezione a questo può essere consentita per i partecipanti con la sindrome di Gilbert con l'approvazione documentata del presidente del protocollo
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault modificata
• Test di gravidanza negativo (siero o urina), solo per donne in età fertile
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile/non misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1; i pazienti con malattia solo ossea non sono ammissibili a causa delle difficoltà nell'ottenere biopsie ossee seriali per analisi correlative; NOTA: per i pazienti con malattia metastatica nel fegato, il carico tumorale non deve essere considerato significativo (ad esempio, non più del 30% del volume totale del fegato come valutato dalla revisione/ricercatore locale)
• Adeguata funzionalità polmonare valutata dalla saturazione di ossigeno >= 90% durante la deambulazione e senza necessità di ossigeno supplementare
• Il paziente deve avere una lesione tumorale non ossea accessibile da cui è possibile ottenere un campione di biopsia del nucleo seriale; NOTA: se la biopsia di base viene tentata e non ha successo (ad esempio, intolleranza del paziente, tessuto inadeguato), il paziente sarà comunque considerato idoneo per lo studio; se la biopsia del nucleo non è possibile, altri metodi possono essere approvati in anticipo dal presidente/designato del protocollo
• Gli effetti di nivolumab, ipilimumab ed entinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) al basale; le donne non devono allattare; le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione; NOTA: Un WOCBP è definito come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per la ricerca traslazionale obbligatoria
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o altra terapia sistemica o radioterapia, o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a agenti somministrati in precedenza come segue:

  • Chemioterapia <3 settimane prima della registrazione
  • Terapia ormonale <2 settimane prima della registrazione
  • Terapia mirata (diversa da quella indicata di seguito) < 2 settimane prima della registrazione (ad esempio, inibitori della tirosina chinasi)
  • Trastuzumab <6 settimane prima della registrazione
  • Bevacizumab <6 settimane prima della registrazione
  • Nitrosoureas/mitomicina C <6 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia < 3 settimane prima della registrazione (NOTA: una lesione precedentemente irradiata non può essere utilizzata come lesione target a meno che non vi sia evidenza di progressione post-radiazione)
  • Chirurgia <3 settimane prima della registrazione
  • Altri agenti approvati o sperimentali < 3 settimane prima della registrazione se non diversamente specificato dal presidente del protocollo
  • I pazienti che hanno ricevuto precedenti epigenetici (ad es. inibitori dell'istone deacetilasi [HDAC] come entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsin o agenti demetilanti come 5-azacitidina o decitabina) immunomodulatori o altri inibitori del checkpoint devono essere presi in considerazione solo dopo aver discusso con il presidente del protocollo
  • Coloro che non si sono ripresi da eventi avversi acuti di grado <2 o al basale a causa degli agenti somministrati, ad eccezione dell'alopecia, salvo approvazione del presidente del protocollo
• Sensibilità nota o storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile entinostat, nivolumab o ipilimumab; anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• I pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che possono influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici, devono essere esclusi; questi includono, ma non sono limitati a, pazienti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave, malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, devono essere esclusi sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite autoimmune e pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi; sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici; pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• NOTA: i pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante )
• Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco; NOTA: i soggetti devono avere i requisiti del livello di ossigeno/saturazione di base come sopra
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o non trattate o metastasi leptomeningee sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; NOTA: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate devono avere uno stato neurologico stabile e immagini di risonanza magnetica (MRI) dopo la terapia locale (chirurgia o radiazioni) per almeno 4 settimane, senza necessità di dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die equivalenti di prednisone) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio (desametasone stabile a basso dosaggio consentito a discrezione del presidente del protocollo)
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che a giudizio dello sperimentatore limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto
• I pazienti noti con positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; non sono idonei anche i pazienti che presentano un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab)/acido ribonucleico (RNA) (HCV RNA) che indica un'infezione acuta o cronica (test di base richiesto); questi sono dovuti alle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti dello studio; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se =< 10 mg/die equivalenti di prednisone; è consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• Sono esclusi anche i pazienti che richiedono la somministrazione concomitante di acido valproico
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio
• Un altro tumore maligno attivo = < 3 anni prima della registrazione ad eccezione del cancro della pelle non melanotico o del carcinoma in situ di qualsiasi tipo; NOTA: se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici per il loro cancro; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia può essere ammesso a discrezione del presidente del protocollo