Entinostat, nivolumab a ipilimumab při léčbě pacientů se solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky nebo lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Eskalace dávky: pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu solidního tumoru, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná, nebo u kterých anti-PD-L1/cytotoxický antigen T-lymfocytů (CTLA)-4 je vhodné
• Rozšíření dávky: pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní adenokarcinom prsu (negativní receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru [HER2]), který je lokálně pokročilý/metastazující a progredoval navzdory standardní léčbě; alespoň 1 předchozí režim chemoterapie v metastatickém nastavení a dvě linie hormonální terapie (podávané v adjuvantní nebo metastatické léčbě) u pacientů s onemocněním pozitivním na hormonální receptory; POZNÁMKA: HER2-negativita bude definována podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)-College of American Pathologists (CAP); pacienti, jejichž nádory mají HER2 imunohistochemii (IHC) 3+, in situ hybridizaci (ISH) >= 2,0 nebo průměrný počet HER2 kopií >= 6,0 signálů na buňku, nejsou způsobilí
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Hemoglobin (HgB) >= 9,0 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); výjimka z tohoto může být povolena účastníkům s Gilbertovým syndromem s doloženým souhlasem předsedy protokolu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min za použití upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Negativní (sérum nebo moč) těhotenský test, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné/neměřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1; pacienti s onemocněním pouze kostí nejsou vhodní kvůli obtížím při získávání sériových kostních biopsií pro korelativní analýzy; POZNÁMKA: U pacientů s metastatickým onemocněním v játrech by nádorová zátěž neměla být považována za významnou (např. ne více než 30 % celkového objemu jater, jak bylo hodnoceno místním posudkem/zkoušejícím)
• Přiměřená plicní funkce hodnocená saturací kyslíkem >= 90 % při ambulaci a nevyžadující doplňkový kyslík
• Pacient musí mít přístupnou nekostní nádorovou lézi, ze které lze získat sériový vzorek biopsie jádra; POZNÁMKA: Pokud se pokusíte o základní biopsii a je neúspěšná (např. intolerance pacienta, nedostatečná tkáň), bude pacient stále považován za způsobilého pro studii; není-li jádrová biopsie možná, může předsedkyně/zmocněnec protokolu předem schválit jiné metody
• Účinky nivolumabu, ipilimumabu a entinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) a po dobu účasti na studiu; WOCBP musí mít na začátku negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]); ženy nesmí kojit; ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) nepotřebují antikoncepci; POZNÁMKA: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin
• Ochota poskytnout vzorky tkání a krve pro povinný translační výzkum
• Ochota vrátit se do zapisující instituce k dalšímu sledování
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo jinou systémovou terapii nebo radioterapii, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku dříve podávaných látek, a to následovně:

  • Chemoterapie < 3 týdny před registrací
  • Hormonální terapie < 2 týdny před registrací
  • Cílená léčba (jiná než níže) < 2 týdny před registrací (např. inhibitory tyrozinkinázy)
  • Trastuzumab < 6 týdnů před registrací
  • Bevacizumab < 6 týdnů před registrací
  • Nitrosomočoviny/mitomycin C < 6 týdnů před registrací
  • Radioterapie < 3 týdny před registrací (POZNÁMKA: dříve ozářená léze nesmí být použita jako cílová léze, pokud není prokázána postradiační progrese)
  • Operace < 3 týdny před registrací
  • Jiné schválené nebo zkoumané látky < 3 týdny před registrací, pokud předseda protokolu neuvede jinak
  • Pacienti, kteří již dříve dostávali epigenetické (např.
  • Ti, kteří se nezotavili z akutních nežádoucích příhod na stupeň < 2 nebo výchozí úroveň v důsledku podaných látek, s výjimkou alopecie, pokud to neschválí předseda protokolu
• Známá citlivost nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení entinostat, nivolumab nebo ipilimumab; anamnéza těžké hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s neurologickým onemocněním souvisejícím s imunitou, roztroušenou sklerózou, autoimunitní (demyelinizační) neuropatií, Guillain-Barre syndromem, myasthenia gravis, systémovým autoimunitním onemocněním, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocněním pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, autoimunitní hepatitida a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni; vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• POZNÁMKA: Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče (vyvolávající příhoda )
• Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou; POZNÁMKA: Subjekty musí splňovat základní požadavky na úroveň kyslíku/nasycení, jak je uvedeno výše
• Pacienti s aktivními nebo neléčenými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; POZNÁMKA: Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku musí mít stabilní neurologický stav a zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) po lokální léčbě (chirurgické nebo ozařovací) po dobu nejméně 4 týdnů, bez nutnosti imunosupresivních dávek systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalenty prednisonu) alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku (stabilní nízká dávka dexametazonu povolena podle uvážení předsedy protokolu)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle úsudku zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou způsobilí; pacienti, kteří mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo protilátku proti hepatitidě C (HCV Ab)/ribonukleovou kyselinu (RNA) (HCV RNA) indikující akutní nebo chronickou infekci, jsou rovněž nezpůsobilí (je vyžadováno základní vyšetření); ty jsou způsobeny potenciálem farmakokinetických interakcí se studovanými látkami; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když =< 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Pacienti vyžadující současné podávání kyseliny valproové jsou rovněž vyloučeni
• Pacienti, u kterých se prokázala aktivní nebo akutní divertikulitida, nitrobřišní absces, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatóza, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby
• Další aktivní malignita =< 3 roky před registrací s výjimkou nemelanózní rakoviny kůže nebo karcinomu in situ jakéhokoli typu; POZNÁMKA: pokud mají v anamnéze předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu rakoviny; jakákoli malignita považovaná za indolentní a nikdy nevyžadující terapii může být povolena podle uvážení předsedy protokolu