Entinostat, Nivolumab und Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, die metastasiert sind oder nicht chirurgisch entfernt werden können, oder mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalation: Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten malignen soliden Tumor haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die entweder kurative oder palliative Standardmaßnahmen nicht existieren oder nicht mehr wirksam sind, oder für die Anti-PD-L1/zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen (CTLA)-4 ist geeignet
• Dosiserweiterung: Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes invasives Adenokarzinom der Brust (menschlicher epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 [HER2]-negativ) haben, das lokal fortgeschritten/metastasiert ist und trotz Standardtherapie fortgeschritten ist; mindestens 1 vorherige Chemotherapie im metastasierten Setting und zwei Linien der Hormontherapie (verabreicht im adjuvanten oder metastasierten Setting) für Patienten mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung; HINWEIS: HER2-Negativität wird gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und des College of American Pathologists (CAP) definiert; Patienten, deren Tumore eine HER2-Immunhistochemie (IHC) 3+, eine In-situ-Hybridisierung (ISH) >= 2,0 oder eine durchschnittliche HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale pro Zelle aufweisen, sind nicht geeignet
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Hämoglobin (HgB) >= 9,0 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); Eine Ausnahme davon kann für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit dokumentierter Genehmigung durch den Protokollvorsitzenden zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel
• Negativ (Serum oder Urin) Schwangerschaftstest, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Patienten müssen eine messbare oder auswertbare/nicht messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 haben; Patienten mit Nur-Knochen-Erkrankung sind aufgrund von Schwierigkeiten bei der Gewinnung serieller Knochenbiopsien für korrelative Analysen nicht geeignet; HINWEIS: Bei Patienten mit Metastasen in der Leber sollte die Tumorlast nicht als signifikant angesehen werden (z. B. nicht mehr als 30 % des gesamten Lebervolumens, wie durch lokale Überprüfung/Untersucher beurteilt).
• Angemessene Lungenfunktion, gemessen anhand der Sauerstoffsättigung >= 90 % beim Gehen und ohne Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Der Patient muss eine zugängliche Nicht-Knochen-Tumorläsion haben, aus der eine serielle Kernbiopsie entnommen werden kann; HINWEIS: Wenn eine Baseline-Biopsie versucht wird und nicht erfolgreich ist (z. B. Unverträglichkeit des Patienten, unzureichendes Gewebe), wird der Patient dennoch als für die Studie geeignet erachtet; Wenn eine Kernbiopsie nicht möglich ist, können andere Methoden im Voraus vom Protokollvorsitzenden/Beauftragten genehmigt werden
• Die Auswirkungen von Nivolumab, Ipilimumab und Entinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und für die Dauer der Studienteilnahme; WOCBP muss zu Studienbeginn einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]); Frauen dürfen nicht stillen; Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung; HINWEIS: Ein WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für die obligatorische translationale Forschung
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie oder eine andere systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von den Nebenwirkungen aufgrund zuvor verabreichter Arzneimittel nicht erholt haben, wie folgt:

  • Chemotherapie < 3 Wochen vor Anmeldung
  • Hormontherapie < 2 Wochen vor Anmeldung
  • Gezielte Therapie (anders als unten) < 2 Wochen vor der Registrierung (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren)
  • Trastuzumab < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Bevacizumab < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C < 6 Wochen vor der Registrierung
  • Strahlentherapie < 3 Wochen vor der Registrierung (HINWEIS: Eine zuvor bestrahlte Läsion darf nicht als Zielläsion verwendet werden, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine Progression nach der Bestrahlung)
  • Operation < 3 Wochen vor Anmeldung
  • Andere zugelassene oder Prüfsubstanzen < 3 Wochen vor der Registrierung, sofern vom Protokollvorsitzenden nicht anders angegeben
  • Patienten, die zuvor epigenetische (z. B. Histon-Deacetylase [HDAC]-Inhibitoren wie Entinostat, Panobinostat, Vorinostat, Romidepsin oder Demethylierungsmittel wie 5-Azacitidin oder Decitabin) immunmodulatorische oder andere Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, sollten nur nach Rücksprache mit dem Protokollvorsitzenden in Betracht gezogen werden
  • Diejenigen, die sich aufgrund der verabreichten Wirkstoffe nicht von akuten unerwünschten Ereignissen auf Grad < 2 oder den Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, es sei denn, dies wurde vom Protokollvorsitzenden genehmigt
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber oder Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Entinostat, Nivolumab oder Ipilimumab zurückzuführen sind; Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, systemischer Autoimmunerkrankung wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Autoimmunhepatitis und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten ausgeschlossen werden; Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• HINWEIS: Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist )
• Personen mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann; HINWEIS: Die Probanden müssen die oben genannten grundlegenden Sauerstoff-/Sättigungsanforderungen erfüllen
• Patienten mit aktiven oder unbehandelten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde; HINWEIS: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen müssen einen stabilen neurologischen Status und eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Bildgebung nach lokaler Therapie (Operation oder Bestrahlung) für mindestens 4 Wochen haben, wobei keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag) erforderlich sind Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (stabiles niedrig dosiertes Dexamethason nach Ermessen des Protokollvorsitzenden erlaubt)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden
• Bekanntermaßen HIV-positive (Human Immunodeficiency Virus)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet; Patienten, die einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab)/Ribonukleinsäure (RNA) (HCV-RNA) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, sind ebenfalls nicht geeignet (Baseline-Test erforderlich); diese sind auf das Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den Studienwirkstoffen zurückzuführen; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten, die eine gleichzeitige Verabreichung von Valproinsäure benötigen, sind ebenfalls ausgeschlossen
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden
• Eine andere aktive Malignität = < 3 Jahre vor der Registrierung mit Ausnahme von nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ jeglicher Art; HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung für ihren Krebs erhalten; Jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erfordert hat, kann nach Ermessen des Protokollvorsitzenden zugelassen werden